Identification of the Meckel syndrome gene (MKS1) exposes a novel ciliopathy

Meckel syndrome (MKS, MIM 249000) is an autosomal recessive developmental disorder causing death in utero or shortly after birth. The hallmarks of the disease are cystic kidney dysplasia and fibrotic changes of the liver, occipital encephalocele with or without hydrocephalus and polydactyly. Other anomalies frequently seen in the patients are incomplete development of the male genitalia, club feet and cleft lip or palate. The clinical picture has been well characterized in the literature while the molecular pathology underlying the disease has remained unclear until now. In this study we identified the first MKS gene by utilizing the disease haplotypes in Finnish MKS families linked to the MKS1 locus on chromosome 17q23 (MKS1) locus. Subsequently, the genetic heterogeneity of MKS was established in the Finnish families. Mutations in at least four different genes can cause MKS. These genes have been mapped to the chromosomes 17q23 (MKS1), 11q13 (MKS2), 8q22 (MKS3) and 9q33 (MKS4). Two of these genes have been identified so far: The MKS1 gene (this work) and the MKS3 gene. The identified MKS1 gene was initially a novel human gene which is conserved among species. We found three different MKS mutations, one of them being the Finnish founder mutation. The information available from MKS1 orthologs in other species convinced us that the MKS1 gene is required for normal ciliogenesis. Defects of the cilial system in other human diseases and model organisms actually cause phenotypic features similar to those seen in MKS patients. The MKS3 (TMEM67) gene encodes a transmembrane protein and the gene maps to the syntenic Wpk locus in the rat, which is a model with polycystic kidney disease, agenesis of the corpus callosum and hydrocephalus. The available information from these two genes suggest that MKS1 would encode a structural component of the centriole required for normal ciliary functions, and MKS3 would be a transmembrane component most likely required for normal ciliary sensory signaling. The MKS4 locus was localized to chromosme 9q32-33 in this study by using an inbred Finnish family with two affected and two healthy children. This fourth locus contains TRIM32 gene, which is associated to another well characterized human ciliopathy, Bardet Biedl syndrome (BBS). Future studies should identify the MKS4 gene on chromosome 9q and confirm if there are more than two genes causing MKS Finnish families. The research on critical signaling pathways in organogenesis have shown that both Wnt and Hedgehog pathways are dependent on functional cilia. The MKS gene products will serve as excellent model molecules for more detailed studies of the functional role of cilia in organogenesis in more detail.

Meckelin oireyhtymä on sikiön vakava kehityshäiriö, joka johtaa kuolemaan joko sikiövaiheessa tai heti syntymän jälkeen. Taudin keskeisimmät oireet ovat suuret rakkulaiset munuaiset, jotka esiintyvät aina yhdessä maksan kudosmuutosten kanssa, sekä keskushermostoputken sulkeutumishäiriö. Näiden oireiden kanssa tavataan melkein aina pikkusormen/-varpaan puolella ylimääräinen sormi/varvas. Useimmiten sikiön sairaus todetaan alkuraskauden ultraäänitutkimuksessa; Suomessa vuosittain 5-7 raskaudessa. Vaikka oireyhtymä kuuluu nk. Suomalaisen tautiperinnön tauteihin, sitä tavataan maailmanlaajuisesti. Meckelin oireyhtymä on väistyvästi periytyvä, mikä tarkoittaa että sairastuakseen sikiön täytyy periä virheellinen geeni molemmilta vanhemmilta. Tauti voi aiheutua useamman eri geenin virheistä, joita toistaiseksi tiedetään olevan ainakin neljä. Väitöskirjatyössä tunnistettu kromosomin 17 pitkän käsivarren MKS1-geenin virhe aiheuttaa taudin valtaosalla suomalaisista MKS- perheistä (70 %). Kaikissa suomalaisissa perheissä sairaat olivat perineet molemmilta vanhemmiltaan saman geenivirheen. Löysimme tämän saman geenivirheen ei-suomalaisista MKS-perheissä, jotka edustavat muita eurooppalaisia väestöjä, eli kyseessä on historiallisesti suhteellisen aikaisin ihmiskunnan perimään sattunut geenivirhe, jonka kantasuomalaiset ovat tuoneet perimässään muuttaessaan Euroopan raja-alueelle. Tulokset tarjoavat diagnostisen DNA-testin sairaudelle ja mahdollistavat myös geenivirheen kantajien tunnistamisen. MKS1-geenilöydös on myös solutasolla erittäin mielenkiintoinen, sillä sen virhe johtaa vialliseen solun pinnan värekarvarakenteeseen (cilia), joka aistii solun ympäristöä. Tästä seuraa vakava häiriö varhaisalkion solujen välisessä kommunikaatiossa. Värekarvarakenteiden vikoja on löydetty myös muissa ihmisen perinnöllisissä sairauksissa, joissa esiintyy samankaltaisia oireita. Meckelin oireyhtymä on kuitenkin näistä sairauksista vakavin ja osoittaa ensimmäistä kertaa miten solujen pienet aistinantennit ovat välttämättömiä normaalille sikiöajan kehitykselle. Väitöskirjatyössä tehty geenilöydös auttaa selvittämään muitakin solun aistinantenneja vaurioittavia tapahtumia, jotka häiritsevät sikiöajan kehitystä. Meckel-geenin toiminnan tutkiminen tuo siten myös uutta ymmärrystä ihmisen varhaisvaiheen kehitykseen yleisemminkin. Lisäksi tässä väitöskirjatyössä tunnistettiin neljännen MKS-geenin paikka perimässä kromosomissa 9q (MKS4). Neljäs perimän MKS-geenipaikka, eli nk. MKS4-lokus löydettiin suomalaisen perheen koko genomin kartoituksessa. Tässä perheessä on kaksi tervettä ja kaksi sairasta lasta. Sukututkimuksen pohjalta tiesimme, että perheen isovanhemmat olivat mitä ilmeisimmin kaukaisesti sukua toisilleen, joten oli hyvin todennäköistä, että sairaat lapset olivat perineet saman geenivirheen molemmilta vanhemmilta. Tietoisuus siitä, että MKS voi aiheutua Suomessa ainakin kahden geenin virheestä on tärkeää. MKS:ää ei voida parantaa, mikä korostaa perinnöllisyysneuvonnan merkitystä perheissä, joissa tautia tavataan.