The Functions and Regulation of Ornithine Decarboxylase

Ornithine decarboxylase (ODC) regulates the synthesis of polyamines which are involved in many cellular functions e.g. proliferation and differentiation. Due to its critical role, ODC is a tightly regulated enzyme by antizymes and antizyme inhibitors. If the regulation fails, the activity of ODC increases and may lead to malignant transformation of a cell. Increased ODC activity is found in many common cancers, including colon, prostate, and breast cancer. In a transformed cell, dynamics of the actin cytoskeleton is disturbed. A small G-protein, RhoA regulates organization of the cytoskeleton, and its overactivity increases malignant potential of the cell. The present results indicate that covalent attachment of polyamines by transglutaminase is a physiological means of regulating the activity of RhoA. The translocation of RhoA to the plasma membrane, where it exerts its activity is dependent on the presence of catalytically active ODC. As the overactivity of ODC and RhoA are implicated in cell transformation, the results provide a mechanistic explanation of the interrelationship between the polyamine metabolism and the reorganization of the actin cytoskeleton occurring in cancer cells. ODC and polyamines have also an important role in the function of central nervous system. They participate in the regulation of brain morphogenesis in embryos. In adult nervous tissue, polyamines regulate K+ and glutamate channels. K+ inward rectifying channels control membrane potentials and NMDA-type glutamate receptors (NMDAR) regulate synaptic plasticity. High ODC activity and polyamine levels are considered important in the development of ischemic brain damage and they are implicated in the pathogenesis of Alzheimer s disease (AD). A homolog of ODC was cloned from a human brain cDNA library, and several alternatively spliced variants were detected in human brain and testis. The novel protein was nevertheless devoid of ODC catalytic activity. It was subsequently found to be a novel inductor of ODC activity and polyamine synthesis, called antizyme inhibitor 2 (AZIN2). The accumulation of AZIN2 in vesicle-like formations along the axons and beneath the plasma membrane of neurons as well as in steroid hormone producing Leydig cells and luteal cells of the gonads implies that AZIN2 plays a role in secretion and vesicle trafficking. An accumulation of AZIN2 was detected also in specimens of AD brains. This increased expression of AZIN2 was specific for AD and was not found in brains with other neurodegenerative diseases including CADASIL or dementia with Lewy bodies.

Polyamiinit ovat pieniä, sähköisesti varautuneita molekyylejä, joita on runsaasti soluissa, pääosin sitoutuneena perintöainekseen. Polyamiineja saadaan ruuasta, mutta pääosan solu valmistaa itse. Ne ovat välttämättömiä monen solun keskeisen toiminnan, kuten jakautumisen ja erilaistumisen kannalta. Ornitiinidekarboksylaasi (ODC) säätelee polyamiinien tuotantoa solussa. Keskeisen roolinsa vuoksi ODC on erittäin tarkasti säädelty entsyymi, ja säätelyn pettäessä ja ODC:n aktiivisuuden noustessa solu saattaa transformoitua eli muuttua pahanlaatuiseksi. ODC-aktiivisuuden kasvu on nähtävissä monissa syövissä, kuten rinta- eturauhas- ja paksusuolen syövissä. Syöpähoitoja, joissa säädellään ODC:n aktiivisuutta ja polyamiinien pitoisuutta on pyritty kehittämään, mutta tulokset ovat olleet heikkoja johtuen ODC:n monimutkaisesta ja osittain vielä tuntemattomasta säätelystä. Väitöskirjatutkimuksissani olen osoittanut molekulaarisen mekanismin, jolla ODC ja polyamiinit säätelevät solun aktiinitukirangan muovautumista ja vaikuttavat solun transformaatioon. Tutkimustuloksemme viittaavat siihen, että ODC säätelee pientä G-proteiinia, RhoA:ta, joka on aktiinitukirangan säätelijä, vaikuttamalla sen solunsisäiseen sijoittumiseen ja polyaminaatioon. Nämä interaktiot vaikuttavat solun jakautumissyklin etenemiseen ja solun transformaatioon. ODC:lla ja polyamiineilla on tärkeä rooli myös keskushermoston toiminnassa. Ne osallistuvat aivojen morfogeneesin säätelyyn ja toisaalta aikuisen aivoissa säätelevät eksitatorista glutamaattireseptoria, NMDAR:ia. NMDAR on keskeinen oppimisen ja muistin toiminnan kannalta, ja sillä epäillään olevan osallisuutta myös Alzheimerin taudin patogeneesissä. Myös ODC:n aktiivisuuden ja polyamiinien pitoisuuden tiedetään olevan koholla monissa keskushermoston patologisissa tiloissa, kuten aivoverenkiertohäiriöissä ja Alzheimerin taudissa. Olemme kuvanneet aivoista aiemmin tuntemattoman ODC:n säätelijän, antitsyymi-inhibiittori 2:n (AZIN2). Tulostemme mukaan AZIN2 sijoittuu samoihin soluihin NMDAR:n kanssa, ja sen määrä on ODC:n tavoin lisääntynyt Alzheimerin taudissa. AZIN2 ilmentyy myös kivesten ja munasarjojen sukupuolihormoneja tuottavissa soluissa viitaten toiminnalliseen rooliin solun hormonituotannossa tai erityksessä.