Dietary elecrolytes and cyclosporine toxicity. Experimental studies in spontaneuosly hypertensive rats

Cyclosporine-A (CsA) is widely used after organ transplantation to prevent rejection and in the treatment of autoimmune diseases. Hypertension and nephrotoxicity are common side-effects of CsA. Studies in patients on the prevention of the side-effects of CsA are difficult to conduct because the patients often receive a combination of different drugs thus making study of the side-effects of a single drug impossible. A challenge in experimental studies has been the lack of an animal model in which the side-effects concomitantly occur. Epidemiological data show an association between sodium (Na) intake and blood pressure. There is also evidence on low dietary intake of magnesium (Mg) and potassium (K) and high blood pressure. Our study was designed to develop an experimental model to study the side-effects of CsA in spontaneously hypertensive rats (SHR). On high dietary sodium, CsA caused hypertension, left ventricular hypertrophy (LVH), narrowing of the coronary arteries, small myocardial infarctions, and proteinuria, reduced creatinine clearance and histopathological renal injury in SHR. Loss of Mg into the urine caused by CsA resulted in Mg depletion in the tissues. Renal excretion of dopamine was reduced and the renin-angiotensin-aldosterone system was activated. We investigated the effects of dietary Mg and/or K and the calcium antagonist drug, isradipine, on the prevention of CsA toxicity. Dietary supplementation of Mg alone or in combination with K prevented from the deleterious pathophysiological and histopathological changes in the kidneys and the heart. K alone had little effect. Isradipine protected better than Mg from LVH, but the combination of isradipine and Mg was the most effective. Isradipine did not, however, protect against Mg loss. In our animal model, the combination of high dietary Na and treatment with CsA accelerated the development of the cardiovascular and renal changes clinically known as the side-effects of CsA. Dietary supplementation of Mg and K and reduction of Na intake and the calcium antagonist drug isradipine prevent from the deleterious effects of CsA.

Siklosporiinia käytetään yleisesti elinsiirron jälkeisen hyljinnän estoon ja hoitoon sekä joidenkin autoimmuunisairauksien hoitoon. Verenpaineen kohoaminen ja munuaisvaurio ovat siklosporiinin tavallisia sivuvaikutuksia, jotka heikentävät sekä siirteen että potilaan ennustetta. Koska elinsiirron saaneella potilaalla käytetään tavallisesti useiden lääkkeiden yhdistelmää ja koska potilaalla on perussairauksia, jotka vaativat myös lääkitystä, yhden yksittäisen lääkkeen sivuvaikutusten tutkiminen on vaikeaa. Toistaiseksi siklosporiinin haittavaikutusten tutkimiseen koe-eläimillä ei ole ollut sopivaa eläinmallia. Epidemiologisissa tutkimuksissa on todettu, että ravinnon natriummäärän lisääntyessä verenpaine nousee. Alhainen magnesiumin ja kaliumin saanti nostaa väestötutkimuksissa myös verenpainetta, mutta tämä yhteys ei ole niin yksiselitteinen kuin natriumilla. Kehitimme eläinmallin, jota käyttäen voidaan samanaikaisesti todeta siklosporiinin verenpaine- ja munuaisvaikutukset. Käytimme rottakantaa, jolle verenpainetauti kehittyy perinnöllisesti. Kun näiden rottien ruokavalion natriumpitoisuus nostettiin länsimaisten ihmisten nauttimalle tasolle, siklosporiini aiheutti verenpaineen nousun, sydämen vasemman kammion seinämän paksuuntumista kuormituksen merkkinä, sepelvaltimoiden ahtautumista, pieniä sydäninfarkteja, valkuaisen erittymistä virtsaan, munuaisten vajaatoimintaa ja munuaisvaurioita. Siklosporiini lisäsi magnesiumin eritystä virtsaan johtaen kudosten magnesiumpitoisuuden laskuun. Munuaisten dopamiinin eritys heikkeni ja paradoksaalisesti reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmä aktivoitui. Magnesiumvajeen korjaaminen ravinnon Mg-lisällä esti verenpaineen nousun, munuaisvauriot ja sydänmuutokset. Kaliumlisällä oli lievä suotuisa vaikutus, mutta yhdessä magnesiumin kanssa vaikutus oli paras. Verenpaineen hoidossa käytetty lääke, isradipiini, ja magnesium olivat suunnilleen yhtä tehokkaita kohonneen verenpaineen ja munuaisvaurion hoidossa, ja näiden yhdistelmä oli kaikkein tehokkain. Pelkkä isradipiinihoito ei korjannut siklosporiinin aiheuttamaa kehon Mg-vajausta. Suomessa natriumin saanti ruokasuolan osana ylittää suositukset. Tutkimuksemme antaa viitteitä siitä, että siklosporiinia käyttävät potilaat saattaisivat hyötyä vähäsuolaisesta ravinnosta ja magnesiumlisästä ravinnossa.