Expression and function of angiotensins in the regulation of intraocular pressure - an experimental study

Glaucoma is a multifactorial long-term ocular neuropathy associated with progressive loss of the visual field, retinal nerve fiber structural abnormalities and optic disc changes. Like arterial hypertension it is usually a symptomless disease, but if left untreated leads to visual disability and eventual blindness. All therapies currently used aim to lower intraocular pressure (IOP) in order to minimize cell death. Drugs with new mechanisms of action could protect glaucomatous eyes against blindness. Renin-angiotensin system (RAS) is known to regulate systemic blood pressure and compounds acting on it are in wide clinical use in the treatment of hypertension and heart failure but not yet in ophthalmological use. There are only few previous studies concerning intraocular RAS, though evidence is accumulating that drugs antagonizing RAS can also lower IOP, the only treatable risk factor in glaucoma. The main aim of this experimental study was to clarify the expression of the renin-angiotensin system in the eye tissues and to test its potential oculohypotensive effects and mechanisms. In addition, the possible relationship between the development of hypertension and IOP was evaluated in animal models. In conclusion, a novel angiotensin receptor type (Mas), as well as ACE2 enzyme- producing agonists for Mas, were described for the first time in the eye structures participating in the regulation of IOP. In addition, a Mas receptor agonist significantly reduced even normal IOP. The effect was abolished by a specific receptor antagonist. Intraocular, local RAS would thus to be involved in the regulation of IOP, probably even more in pathological conditions such as glaucoma though there was no unambiguous relationship between arterial and ocular hypertension. The findings suggest the potential as antiglaucomatous drugs of agents which increase ACE2 activity and the formation of angiotensin (1-7), or activate Mas receptors.

Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää kokeellisesti reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) esiintymistä silmässä, sen eri osatekijöiden mahdollista silmänpainetta alentavaa vaikutusta sekä silmänpaineen alenemisen mekanismia ja yhteyttä verenpaineeseen. RAS järjestelmän tiedetään osallistuvan keskeisesti verenpaineen säätelyyn, ja siihen vaikuttavat yhdisteet ovat laajassa kliinisessä käytössä verenpainetaudin ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Silmänpainetaudin eli glaukooman hoidossa tämä lääkeaineryhmä ei vielä ole käytössä, ja aikaisempaa tutkimustietoa on vähän. Tutkimuksessa saatiin uutta tietoa tietoa aktiivisesta silmänsisäisestä RAS järjestelmästä. Merkittävimmät löydökset olivat uuden reseptorityypin (Mas) löytyminen silmäkudoksesta sekä sitä kautta vaikuttavan aktiivisen entsyymin (ACE2) esiintyminen silmänpaineen muodostumisen kannalta oleellisista silmän rakenteista. Mas reseptoria aktivoivalla yhdisteellä saatiin silmänsisäinen paine laskemaan normaalipaineisessa silmässä. Painetta alentava vaikutus oli kumottavissa saman reseptorityypin salpauksella. Alustavien kokeiden perusteella vaikutus oli huomattava korkeapaineisessa silmässä. Yksiselitteistä yhteyttä koholla olevan verenpaineen ja silmänpaineen välille ei saatu Glaukooma on verenpainetaudin tavoin pitkään lähes oireeton sairaus, jonka perimmäinen syy on vielä tuntematon. Hoitamattomana se johtaa hermosäiekatoon, näkökenttäpuutoksiin ja lopulta sokeutumiseen. Silmänpaineen tiedetään olevan ainoa hoidettavissa oleva riskitekijä, jota alentamalla voidaan estää tai pysäyttää peruuttamaton näköhermovaurio. Sairauden päätyyppiä hoidetaan ensisijaisesti silmän pinnalle annosteltavilla paikallislääkkeillä. Tähänastiset glaukooman hoidossa käytettävät lääkkeet kuuluvat joko kolinergisen tai adrenergisen järjestelmän yhdisteisiin, hiilihappoanhydraasin estäjiin tai prostaglandinianalogeihin. Niiden tarkka vaikutusmekanismi on tuntematon, mutta ne joko vähentävät kammionesteen tuottoa tai lisäävät sen poistumista, joiden välisestä tasapainosta silmän sisäinen paine muodostuu. Silmänpainetaudin vuoksi ylemmän ryhmän erityiskorvattaviin lääkkeisiin oikeutettuja on Suomessa noin 72 000 potilasta. Sairaus yleistyy iän myötä, ja sen määrä on jatkuvassa kasvussa. Uuden lääkeaineryhmän löytyminen saattaisi ehkäistä aikaisempaa tehokkaammin pysyvän näkökenttävaurion kehittymistä ja sokeutumista. Suuren haasteen lääkekehittelylle tulee antamaan aktiivisten aineiden saattaminen silmän sisään.