934 resultados para lymphocyte T CD4
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CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T (Treg) cells have recently been found at elevated levels in the peripheral blood of tuberculosis patients, compared to Mycobacterium tuberculosis latently infected (LTBI) healthy individuals and non-infected controls. Here, we show that CD4+CD25highFOXP3+ T lymphocytes can be expanded in vitro from peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of LTBI individuals, but not of uninfected controls by incubating them with BCG in the presence of TGF-beta. These expanded cells from the PBMC of LTBI subjects expressed CTLA-4, GITR and OX-40, but were CD127low/- and have therefore the phenotype of Treg cells. In addition, they inhibited in a dose-dependant manner the proliferation of freshly isolated mononuclear cells in response to polyclonal stimulation, indicating that they are functional Treg lymphocytes. In contrast, incubation of the PBMC with BCG alone preferentially induced activated CD4+ T cells, expressing CD25 and/or CD69 and secreting IFN-gamma. These results show that CD4+CD25highFOXP3+ Treg cells can be expanded or induced in the peripheral blood of LTBI individuals in conditions known to predispose to progression towards active tuberculosis and may therefore play an important role in the pathogenesis of the disease.
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Limportance respective des lymphocytes T rgulateurs naturels gnrs dans le thymus ou induits en priphrie dans la rgulation immunitaire et la rsolution de linflammation est dsormais bien tablie. Nous avons contribu mettre en vidence une nouvelle voie dinduction de lymphocytes T rgulateurs priphriques partir de cellules T humaines CD4+CD25- naves et mmoires. Nous avons montr que lengagement de la molcule ubiquitaire transmembranaire CD47 sur la cellule T par un anticorps monoclonal ou par le peptide 4N1K (peptide driv du domaine carboxy-terminal de la thrombospondine-1 et spcifique du site de liaison CD47) induisait des lymphocytes T CD4+ rgulateurs exerant une fonction suppressive sur les lymphocytes T effecteurs. Les proprits suppressives induites par la thrombospondine-1 confortent les fonctions anti-inflammatoires de cette protine de la matrice extracellulaire. Linhibition exerce par les lymphocytes T rgulateurs induits dpend du contact intercellulaire entre les cellules T rgulatrices et leurs cibles, et est indpendante du TGF-. Nos rsultats dmontrent galement le rle de CD47 sur le lymphocyte T CD4+ dans la rponse immunitaire spcifique de lantigne in vivo. En effet, les souris BALB/c dficientes pour CD47 prsentent un biais de la scrtion danticorps et de cytokines de type Th1, alors que les souris BALB/c sont dcrites comme exprimant un profil de production de cytokines de type Th2. Nos travaux mettent en vidence le rle de CD47 dans linhibition du dveloppement dune rponse cellulaire et humorale de type Th1 in vivo, confirmant de prcdentes tudes in vitro ralises avec des cellules T CD4+ humaines. Nous prsentons galement le rle inhibiteur de lengagement de CD28 in vitro sur la diffrenciation en cellules Th17 des lymphocytes T CD4+ nafs isols de souris BALB/c. Le mcanisme propos est dpendant de la production de lIL-2 et de lIFN- et indpendant de la prsence de lymphocytes T rgulateurs. Notre tude du rle de deux molcules transmembranaires CD47 et CD28 exprimes sur la cellule T CD4+, contribue une meilleure connaissance des mcanismes impliqus dans la tolrance immunologique, la rsolution de linflammation et la diffrenciation des cellules T "helper" CD4+.
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Lymphotoxin alpha (LTA) is a member of the TNF cytokine superfamily, produced principally by lymphocytes. It plays an important role in immune and inflammatory responses. Many TNF superfamily members have functionally important isoforms generated by alternative splicing but alternative splicing of LTA has never been studied. The known LTA protein is encoded by a transcript containing four exons. Here we report seven new LTA splice variants, three of them evolutionary conserved. We demonstrate their presence in cytoplasmic RNA suggesting that they could be translated into new LTA isoforms. We observed that their expression is differentially regulated upon activation of peripheral blood mononuclear cells and lymphocyte subpopulations (CD4+, CD8+, and CD19+). Our data suggest that the new LTA splice variants might play a role in the regulation of the immune response. (C) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
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Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (FAPESP)
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A L-arginina reconhecida como um nutriente de fundamental importncia na resposta imune, apesar de seus efeitos serem, por vezes, considerados inconstantes. O autoimplante esplnico tem sido proposto como alternativa esplenectomia total isolada, mas existem preocupaes quanto eficcia do restabelecimento da resposta imune, haja vista que o paciente pode permanecer com risco aumentado de desenvolvimento de infeco fulminante ps esplenectomia, mesmo aps a regenerao morfolgica do rgo. O objetivo deste estudo foi avaliar a participao da suplementao diettica com L-arginina em subpopulaes linfocitrias no sangue, no bao e nos autoimplantes esplnicos de ratos submetidos a esplenectomia isolada ou combinada com autoimplante esplnico. Foram utilizados 42 ratos Sprague-Dawley machos, randomicamente distribudos em seis grupos: 1 Controle operao simulada; 2 esplenectomia total; 3 esplenectomia total combinada com autoimplante esplnico; 4 Controle operao simulada, com suplementao de L-arginina; 5 esplenectomia total, com suplementao de L-arginina; e 6 esplenectomia total combinada com autoimplante esplnico, com suplementao de L-arginina. Os animais dos grupos 4, 5 e 6 receberam suplementao de L-arginina, uma vez ao dia, durante 15 dias anteriores a coleta sangnea realizada imediatamente antes dos procedimentos operatrios (semanas 0 e 12). A dose utilizada foi de 1,0 g/kg/dia, administrada por via intragstrica em bolus. As avaliaes foram realizadas por meio de hemograma e citometria de fluxo. A anlise estatstica utilizou testes paramtricos e noparamtricos, sendo p<0,05 considerado para a rejeio da hiptese nula. A suplementao com L-arginina acarretou elevao da contagem relativa e absoluta de neutrfilos perifricos, 12 semanas aps a realizao de esplenectomia total combinada com autoimplante esplnico. A esplenectomia total ocasionou diminuio da contagem relativa de linfcitos T totais, T CD4+ e T CD8β no sangue, mas a suplementao diettica com L-arginina evitou a diminuio do percentual de clulas T totais e T CD8β no sangue dos animais submetidos a autoimplante esplnico. Tanto a realizao de autoimplante esplnico como a suplementao de L-arginina previnem a diminuio da subpopulao de linfcitos T CD4+ no sangue perifrico, fato que usualmente ocorre aps realizao de esplenectomia total. Houve maior proliferao de clulas brancas / g de tecido nos autoimplante esplnico dos animais suplementados, porm a suplementao no influenciou a contagem de linfcitos T, T CD4+ e B de zona marginal de bao. A suplementao do aminocido L-arginina aps a realizao de esplenectomia total combinada com autoimplante esplnico em ratos foi capaz de reverter alteraes observadas em algumas das subpopulaes linfocitrias, ocasionadas pela esplenectomia.
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Antiretroviral-therapy has dramatically changed the course of HIV infection and HIV-infected (HIV(+)) individuals are becoming more frequently eligible for solid-organ transplantation. However, only scarce data are available on how immunosuppressive (IS) strategies relate to transplantation outcome and immune function. We determined the impact of transplantation and immune-depleting treatment on CD4+ T-cell counts, HIV-, EBV-, and Cytomegalovirus (CMV)-viral loads and virus-specific T-cell immunity in a 1-year prospective cohort of 27 HIV(+) kidney transplant recipients. While the results show an increasing breadth and magnitude of the herpesvirus-specific cytotoxic T-cell (CTL) response over-time, they also revealed a significant depletion of polyfunctional virus-specific CTL in individuals receiving thymoglobulin as a lymphocyte-depleting treatment. The disappearance of polyfunctional CTL was accompanied by virologic EBV-reactivation events, directly linking the absence of specific polyfunctional CTL to viral reactivation. The data provide first insights into the immune-reserve in HIV+ infected transplant recipients and highlight new immunological effects of thymoglobulin treatment. Long-term studies will be needed to assess the clinical risk associated with thymoglobulin treatment, in particular with regards to EBV-associated lymphoproliferative diseases.
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Les anomalies phnotypiques et fonctionnelles des lymphocytes B (LB) sont typiques d'une infection au VIH et se traduisent principalement par une activation polyclonale, une perte de la mmoire immunitaire ainsi qu'une rponse humorale dficiente et des phnomnes auto-immunitaires souvent prcurseurs de lymphomes B. Ces anomalies se retrouvent principalement chez les patients lors de la phase chronique de la maladie et semblent tre relies en partie au niveau de la charge virale ainsi qu' un compartiment de lymphocytes T CD4+ altr. Cependant, quoique controvers, des lments dactivation polyclonale ont galement t observs chez les non-progresseurs long terme (LTNPs) qui prsentent une charge virale faible et un compartiment T CD4+ semblable aux individus srongatifs. Ainsi, les objectifs principaux de cette tude sont 1) dtablir une chronologie des anomalies du compartiment des cellules B chez des individus infects par le VIH qui ont une progression diffrente de la maladie (PHI normaux, rapides, sains et LTNP). 2) corrler les niveaux sriques du stimulateur de lymphocytes B (BLyS), un facteur de croissance des cellules B, avec les phnotypes observs chez ces mmes patients. Lhyperglobulinmie, les niveaux sriques de BLyS et dauto-anticorps ont t mesur longitudinalement chez une cohorte dindividus en primo-infection (PHI) avec des progressions diffrentes de la maladie (rapides et normaux), LTNP et sujets sains. Nos rsultats dmontrent que lactivation polyclonale des LB survient indpendamment de la vitesse de progression et persiste chez les LTNP ou malgr une thrapie antirtrovirale efficace chez les progresseurs rapides. Des niveaux levs de BLyS dans le srum des progresseurs rapides corrlent avec des frquences altres de monocytes et cellules dendritiques, suggrant un rle de celles-ci dans latteinte du compartiment des cellules B.
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La transplantation allognique de cellules souches hmatopotiques est une technique trs efficace pour traiter diffrents cancers du sang. Malheureusement la raction du greffon contre lhte (GVHD) demeure la cause principale de morbidit et de mortalit post-greffe. La GVHD entrane une diminution de la reconstitution immunitaire ce qui accentue considrablement limmunosuppression associe ce traitement et de ce fait augmente les risques dinfection et de rechute. Notre laboratoire a dmontr prcdemment que les niveaux levs dIL-7 dans des htes lymphopniques interfraient avec la capacit des cellules dendritiques (DC) soutenir la prolifration homostatique (PH) des lymphocytes T CD4+. Puisque les niveaux dIL-7 sont aussi levs dans un contexte de GVHD, nous avons mis lhypothse que la signalisation de lIL-7 sur les DC pouvait contribuer diminuer la reconstitution immunitaire des lymphocytes T CD4+. Pour rpondre cette question, nous avons utilis le modle murin de GVHD C57BL/6 (B6) dans B6D2F1. Afin de rgnrer une niche hmatopotique permissive la PH des lymphocytes T CD4+, nous avons transplant des souris B6D2F1 avec de la moelle osseuse de souris B6 IL-7R-/-. La GVHD a t induite en transfrant des lymphocytes T B6 ractifs aux cellules B6D2F1. Dans les souris contrles, la PH des lymphocytes T CD4+ est maintenue. Par contre, la PH est absente dans les souris en GVHD malgr la prsence dune niche priphrique qui ne rpond pas lIL-7. Labsence de PH des lymphocytes T CD4+ durant la GVHD est associe une diminution du nombre de DC. En utilisant un test de cytotoxicit in vivo nous dmontrons que les DC B6 gnres dans une hte B6D2F1 sont limines par les lymphocytes T B6 alloractifs. En conclusion, nos rsultats dmontrent que limmunosuppression associe la GVHD est en partie cause par une limination des DC par les lymphocytes T allogniques. Nous postulons donc que la perte des DC, et non la signalisation de lIL-7 sur les DC, est le facteur limitant la PH des lymphocytes T CD4+ durant la GVHD.
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Limmunosuppression optimale aprs greffe dorgane solide est une balance dlicate et propre chaque individu entre le risque de rejet et les risques lis une surexposition au traitement immunosuppresseur. Lvaluation de la fonction rsiduelle des lymphocytes T aprs stimulation par un mitogne (pharmacodynamie effective) devrait permettre de mesurer leffet direct des mdicaments immunosuppresseurs sur leur cible. Nous avons tudi diffrents paramtres de pharmacodynamie effective chez 34 receveurs pdiatriques de greffe dorganes solides traits par tacrolimus et mycophnolate. Les tests proposs dans ce travail sont adapts au milieu pdiatrique et une ralisation en temps rel. La quantification du CD25 parmi les CD4 activs par lOKT3 permet de distinguer deux groupes de patients selon leur degr dimmunosuppression. Lge mdian est plus bas et la concentration plasmatique mdiane en MPA plus leve dans le groupe de patients plus fortement immunosupprims. Ltude des paramtres immunologiques pouvant influencer la rponse (scrtion des interleukines, proportion des sous-populations lymphocytaires CD4, CD8, T nafs et Trg) ainsi que ltude du pouvoir de restauration de la fonction lymphocytaire par lIl-2, la guanosine ou la xanthosine, ne permettent pas de mieux comprendre les variabilits interindividuelles observes. Ces rsultats devront tre confirms sur une cohorte plus grande de patients afin de juger de leur intrt en pratique clinique.
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La transplantation allognique de cellules souches hmatopotiques (ASCT) est couramment utilise pour traiter diffrents cancers hmatologiques. Malheureusement, leffet bnfique de cette technique est limit par la raction du greffon contre lhte (GVHD) qui demeure la cause principale de mortalit post-greffe. La GVHD endommage diffrents organes et retarde la reconstitution immunitaire des lymphocytes T (LT) ce qui augmente les risques dinfection et de rechute. Le dveloppement de nouveaux traitements permettant dacclrer la reconstitution immunitaire augmenterait donc les chances de survie des patients greffs. Il existe deux faons de rgnrer des LT: via la thymopose qui consiste produire de nouveaux LT, ou par la prolifration homostatique (PH) qui implique lexpansion rapide des LT matures retrouvs dans le greffon. La PH requiert deux signaux essentiels: linterleukine-7 (IL-7) et la prsentation dantignes du soi par les cellules dendritiques (DC) via le complexe majeur dhistocompatibilit (CMH) I pour les LT CD8+ et le CMH II pour les LT CD4+. Dans un contexte dASCT, la chimiothrapie et la GVHD endommagent le thymus rendant la thymopose inefficace. Par consquent, la reconstitution immunitaire repose presque entirement sur la PH des LT. Lobjectif de cette thse tait de comprendre comment la GVHD affecte la reconstitution des LT. Grce un modle murin, nous avons dmontr que la PH des LT CD4+ est absente durant la GVHD et ce, d de faibles niveaux dIL-7 et une diminution du nombre de DC. La perte des DC est en grande partie cause par des niveaux rduits de stromal derived factor-1 (SDF-1) et par labsence de progniteurs de DC dans la moelle osseuse des souris en GVHD. Le traitement des souris en GVHD avec du SDF-1 permet daugmenter le nombre de DC, et lorsquadministr avec lIL-7, amliore significativement la PH des LT CD4+. Contrairement aux LT CD4+, ladministration dIL-7 seule est suffisante pour restaurer la PH des LT CD8+ durant la GVHD et ce, mme en absence des DC. Ces diffrences sexpliquent pour deux raisons : 1) lexpression du CMH I, contrairement au CMH II, nest pas limite aux DC mais est galement exprime par les cellules stromales du receveur ce qui est suffisant pour induire la PH des LT CD8+ et 2) les LT CD8+ rpondent des concentrations plus faibles dIL-7 systmique comparativement aux LT CD4+. En conclusion, lensemble de ces rsultats permettra de mettre en place des tudes translationnelles sur le potentiel thrapeutique du SDF-1 et de lIL-7 dans la reconstitution immunitaire des patients greffs.
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INTRODUO: A lipodistrofia relacionada ao uso de terapia antirretroviral (TARV) pode causar estigma esttico e elevar o risco de doenas cardiovasculares. A atividade fsica pode ser uma alternativa vlida para o tratamento e preveno da lipodistrofia. Entretanto, poucos estudos tratam dessa temtica. O objetivo deste estudo foi verificar a ocorrncia de lipodistrofia relacionada ao uso de TARV em portadores de HIV/AIDS, com diferentes hbitos de atividades fsicas. MTODOS: A casustica foi formada por 42 portadores de HIV em uso de TARV, do Centro de Testagem e Aconselhamento de Presidente Prudente. Para obteno do nvel de atividade fsica aplicou-se o Questionrio Internacional de Atividade Fsica (IPAQ); a lipodistrofia foi diagnosticada pelo autorrelato do paciente e a confirmao mdica. O percentual de gordura de tronco foi estimado pela absortometria por raio-X de dupla energia (DEXA). Foram coletados tambm dados referentes a sexo, idade, tempo de uso de TARV, valores de CD4 e carga viral. RESULTADOS: Verificou-se maior ocorrncia de lipodistrofia no grupo sedentrio quando comparado ao ativo, alm de fator protetor da prtica da atividade fsica em relao ocorrncia da lipodistrofia. O grupo com valores mais elevados de CD4 tambm apresentou maior proporo de sujeitos com lipodistrofia, alm de maior proporo de ativos e de indivduos com menor faixa etria. Os acometidos pela lipodistrofia apresentaram maiores valores de percentual de gordura de tronco, bem como, os sedentrios em relao aos ativos. CONCLUSES: O estilo de vida fisicamente ativa resultou em efeito protetor para ocorrncia da lipodistrofia relacionada ao uso da TARV.
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The aim of the present investigation was to study the distribution of T-cell subsets in peripheral blood defined by monoclonal antibodies and by the lymphocyte proliferative response to phytohemagglutinin (PHA) in 30 children with febrile seizures and in 14 age-matched control subjects. Frequent respiratory, urinary and dermatologic infections were observed in 22 patients. The immunologic parameters showed that 64% of the patients presented an increased number of CD8+ cells and a low helper/suppressor ratio was observed in 60% of the patients. In addition, the proliferative response of lymphocytes to PHA was impaired in the patients It was observed the presence of inhibitory activity on lymphocyte function in the plasma of 33% of children with febrile seizures. These results suggest that patients with febrile seizures have an impairment of cellular immunity that may be connected with this epileptic syndrome and explain the infections observed.
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The correct diagnosis of renal allograft rejection may be difficult using only clinical and/or histopathological criteria. Immunological assays should be considered in order to evaluate the phenotype of inflammatory infiltrate in renal allograft biopsies. Immunohistochemical studies were performed to detect mononuclear cells, CD4 and CD8 T lymphocytes, B lymphocytes, macrophages, null cells, and positive cells for interleukin-2 receptors. A total of 41 allograft biopsies classified into three groups were studied: acute cellular rejection (28 biopsies/22 patients), borderline (7 biopsies/5 patients) and control (6 biopsies/6 patients). In the rejection group (RG), increased cellularity was found mainly at the tubulo-interstitial level. Expression of CD8 positive cells was higher in RG when compared to borderline (BG) and control (CG) groups, respectively (0.9 vs. 0.0 vs. 0.35 cells/mm2; p < 0.001). Expression of macrophages was not statistically significant among the three groups (RG = 0.6 vs. BG = 0.2 vs. CG = 0.0 cells/mm2; p < 0.02). In the BG, CD4 + cells predominated (BG = 0.2 vs. RG = 0.05 vs. CG = 0.0 cells/mm2; p < 0.05). Clinically these patients were treated as cases of acute rejection. The numbers and different types of infiltrating cells did not correlate with patient's clinical outcome. Copyright Informa Healthcare.
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Ps-graduao em Medicina Veterinria - FCAV
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Disseminated MAC (dMAC) is the third most prevalent opportunistic infection in AIDS patients. In order to understand the role MAC infection plays in affecting survival of AIDS patients, a cohort of 203 suspected dMAC veterans seen at the Houston Veterans Affairs Medical Center between August 14, 1987 and December 31, 1991 were analyzed. The criteria for suspected dMAC infection was HIV+ men having a CD4+ level $\le$200 cells/mm$\sp3,$ on zidovudine treatment $\ge$1 month and who had any of the following: (a) a confirmed respiratory MAC infection, (b) fever $\ge$101$\sp\circ\rm F$ for $\ge$48 hours, (c) unexplained weight loss of 10 lbs or $\ge$10% BW over 3 months or (d) Hgb $\le$7.5 g/dl or decrease in Hgb $\ge$3.0 g/dl, while on 500-600 mg/day AZT. The study was conducted before the commencement of an effective MAC anti-mycobacterial therapy, so the true course of MAC infection was seen without the confounder of a therapeutic regimen. Kaplan-Meier and Cox regression survival analysis was used to compare 45 MAC culture positive and 118 MAC culture negative veterans. The 1 year survival rate of veterans with documented dMAC infection was 0.37 compared to 0.50 for veterans not acquiring dMAC infection. Significant differences between subgroups were also seen with the variables: PCP prophylaxis, the AIDS indicator disease Candida esophagitis, CD4+ lymphocyte level, CD4 percent lymphocyte level, WBC level, Hgb and Hct levels. Using multivariate modeling, it was determined that PCP prophylaxis (RR = 6.12, CI 2.24-16.68) was a predictor of survival and both CD4% lymphocytes $\le$6.0% (RR = 0.33, CI 0.17-0.68) and WBC level $\le$3000 cells/mm$\sp3$ (RR = 0.60, CI 0.39-0.93) were predictors of mortality. CD4+ level $\le$50 cells/mm$\sp3$ was not a significant predictor of mortality. Although MAC culture status was a significant predictor of mortality in the univariate model, a positive dMAC culture was not a significant predictor of AIDS mortality in the multivariate model. A positive dMAC culture, however, did affect mortality in a stratified analysis when baseline laboratory values were: CD8+ lymphocytes $>$600 cells/mm$\sp3,$ Hgb $>$11.0 g/dl, Hct $>$31.0% and WBC level $>$3000 cells/mm$\sp3.$ ^
