Le vaccin contre le Zona : que faut-il en penser ? [Herpes zoster vaccine: What do we have to think about?]

Depuis 2007, le vaccin vivant atténué contre le zona dispose d'une autorisation de mise sur le marché au niveau européen. Fin 2015-début 2016, il devrait enfin être disponible en France. Cet article répond à vos interrogations concernant son intérêt, son efficacité, sa tolérance et ses bénéfices pour la société, dans la prévention du zona et d'une de ses complications les plus fréquentes et la plus invalidante : les douleurs post-zostériennes.

Facteurs influençant la réponse immunitaire humorale suite à la vaccination avec un vaccin vivant contre la maladie de Gumboro chez le poulet de chair

Au Québec, l’abattage des poulets se fait entre 33 et 40 jours. Pour permettre cet abattage, les poulets devront être vaccinés en présence d’anticorps maternels puisque la période d’attente après la vaccination est de 21 jours. L’objectif de cette étude a été de déterminer l’efficacité d’une forte dose de vaccin et de vitamine E à contourner les anticorps maternels et à vacciner par contact les poulets non vaccinés. Des vaccins à dose normale de 104,35 TCID50/ml/oiseau et à forte dose de 105,35 TCID50/ml/oiseau ont été utilisées sur 1200 poulets repartis en 4 groupes; (1) FD100%, groupe dans lequel tous les oiseaux ont été vaccinés, (2) FD10%, groupe dans lequel 10% des oiseaux ont été vacciné à forte dose, (3) DN100%, groupe dans lequel tous les oiseaux ont été vacciné à dose normale et (4) Contrôle, groupe dans lequel aucun oiseau n’a été vacciné. Chaque groupe a été divisé en 2 sous-groupes ; un a été supplémenté en vitamine E de 50 à 100UI/kg d’aliment et l’autre de 20 à 27 UI/kg. Les résultats de la présente étude ont montré que le virus vaccinal est capable de surmonter les anticorps maternels, qui ont persisté jusqu’à 20 jours d’âge, et à provoquer une réponse immunitaire humorale. Cette étude a aussi montré que le virus est capable de se transmettre par contact direct dans un même parquet et par contact indirect d’un parquet à l’autre. Aucun retour à la virulence ni une mutation du nucléotide VP2 n’a été observé au niveau des oiseaux vaccinés par contact. Cette étude a aussi montré qu’une amélioration de l’apport de vitamine E augmente la réponse humorale après vaccination avec un vaccin vivant contre la maladie de Gumboro.

Évaluation de stratégies pour l'optimisation d'un vaccin à ADN contre le virus de la diarrhée virale bovine (BVDV)

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Vaccination de volontaires sains avec le vaccin contre la fièvre jaune afin de caractériser la réponse immunitaire protectrice

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Vaccin RRO et autisme : la désinformation à l'œuvre

L'objectif de ce texte est de faire le point sur la controverse soulevée par Wakefield et ses collaborateurs concernant l'effet du vaccin RRO à titre de déclencheur éventuel d'une forme d'autisme. Après avoir présenté les travaux de Wakefield et al., les auteurs montrent que les recherches effectuées dans plusieurs pays mettent en évidence que l'hypothèse du lien entre le vaccin RRO et l'autisme n'est nullement fondée. La présentation de l'ensemble des résultats débouche sur une discussion comprenant trois volets: la nature de l'augmentation du nombre de cas d'autisme au cours des dernières années, la méthodologie utilisée pour vérifier l'hypothèse du lien vaccin RRO et autisme et les enjeux éthiques d'une telle controverse.

Vaccin RRO et autisme : la désinformation à l'œuvre.

L'objectif de ce texte est de faire le point sur la controverse soulevée par Wakefield et ses collaborateurs concernant l'effet du vaccin RRO à titre de déclencheur éventuel d'une forme d'autisme. Après avoir présenté les travaux de Wakefield et al., les auteurs montrent que les recherches effectuées dans plusieurs pays mettent en évidence que l'hypothèse du lien entre le vaccin RRO et l'autisme n'est nullement fondée. La présentation de l'ensemble des résultats débouche sur une discussion comprenant trois volets: la nature de l'augmentation du nombre de cas d'autisme au cours des dernières années, la méthodologie utilisée pour vérifier l'hypothèse du lien vaccin RRO et autisme et les enjeux éthiques d'une telle controverse.

Rapport sur la question relative au renouvellement du vaccin a l'aide de la vaccination animale /

Mode of access: Internet.

De la dégénérescence physique et morale de l'espèce humaine déterminée par le vaccin /

Mode of access: Internet.

Élaboration d'un vaccin contre HPV16 (cancer du col de l'utérus)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Élaboration d'un vaccin contre HPV16 (cancer du col de l'utérus)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

HARNESSING iNKT CELLS WITH RECOMBINANT CD1d FUSION PROTEINS TO REDIRECT INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY TO THE TUMOR

Les thérapies du cancer, comme la radiothérapie et la chimiothérapie, sont couramment utilisées mais ont de nombreux effets secondaires. Ces thérapies invasives pour le patient nécessitent d'être améliorées et de nombreuses avancées ont été faites afin d'adapter et de personnaliser le traitement du cancer. L'immunothérapie a pour but de renforcer le système immunitaire du patient et de le rediriger de manière spécifique contre la tumeur. Dans notre projet, nous activons les lymphocytes Invariant Natural Killer T (iNKT) afin de mettre en place une immunothérapie innovatrice contre le cancer. Les cellules iNKT sont une unique sous-population de lymphocytes T qui ont la particularité de réunir les propriétés de l'immunité innée ainsi qu'adaptative. En effet, les cellules iNKT expriment à leur surface des molécules présentes aussi sur les cellules tueuses NK, caractéristique de l'immunité innée, ainsi qu'un récepteur de cellules T (TCR) qui représente l'immunité adaptative. Les cellules iNKT reconnaissent avec leur TCR des antigènes présentés par la molécule CD1d. Les antigènes sont des protéines, des polysaccharides ou des lipides reconnus par les cellules du système immunitaire ou les anticorps pour engendrer une réponse immunitaire. Dans le cas des cellules iNKT, l'alpha-galactosylceramide (αGC) est un antigène lipidique fréquemment utilisé dans les études cliniques comme puissant activateur. Après l'activation des cellules iNKT avec l'αGC, celles-ci produisent abondamment et rapidement des cytokines. Ces cytokines sont des molécules agissant comme des signaux activateurs d'autres cellules du système immunitaire telles que les cellules NK et les lymphocytes T. Cependant, les cellules iNKT deviennent anergiques après un seul traitement avec l'αGC c'est à dire qu'elles ne peuvent plus être réactivées, ce qui limite leur utilisation dans l'immunothérapie du cancer. Dans notre groupe, Stirnemann et al ont publié une molécule recombinante innovante, composée de la molécule CD1d soluble et chargée avec le ligand αGC (αGC/sCD1d). Cette protéine est capable d'activer les cellules iNKT tout en évitant l'anergie. Dans le système immunitaire, les anticorps sont indispensables pour combattre une infection bactérienne ou virale. En effet, les anticorps ont la capacité de reconnaître et lier spécifiquement un antigène et permettent l'élimination de la cellule qui exprime cet antigène. Dans le domaine de l'immunothérapie, les anticorps sont utilisés afin de cibler des antigènes présentés seulement par la tumeur. Ce procédé permet de réduire efficacement les effets secondaires lors du traitement du cancer. Nous avons donc fusionné la protéine recombinante αGC/CD1d à un fragment d'anticorps qui reconnaît un antigène spécifique des cellules tumorales. Dans une étude préclinique, nous avons démontré que la protéine αGC/sCD1d avec un fragment d'anticorps dirigé contre la tumeur engendre une meilleure activation des cellules iNKT et entraîne un effet anti-tumeur prolongé. Cet effet anti-tumeur est augmenté comparé à une protéine αGC/CD1d qui ne cible pas la tumeur. Nous avons aussi montré que l'activation des cellules iNKT avec la protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur améliore l'effet anti- tumoral d'un vaccin pour le cancer. Lors d'expériences in vitro, la protéine αGC/sCD1d-anti- tumeur permet aussi d'activer les cellules humaines iNKT et ainsi tuer spécifiquement les cellules tumorales humaines. La protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur représente une alternative thérapeutique prometteuse dans l'immunothérapie du cancer. - Les cellules Invariant Natural Killer T (iNKT), dont les effets anti-tumoraux ont été démontrés, sont de puissants activateurs des cellules Natural Killer (NK), des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T. Cependant, une seule injection du ligand de haute affinité alpha-galactosylceramide (αGC) n'induit une forte activation des cellules iNKT que durant une courte période. Celle-ci est alors suivie d'une longue phase d'anergie, limitant ainsi leur utilisation pour la thérapie. Comme alternative prometteuse, nous avons montré que des injections répétées d'αGC chargé sur une protéine recombinante de CD1d soluble (αGC/sCD1d) chez la souris entraînent une activation prolongée des cellules iNKT, associée à une production continue de cytokine. De plus, le maintien de la réactivité des cellules iNKT permet de prolonger l'activité anti-tumorale lorsque la protéine αGC/sCD1d est fusionnée à un fragment d'anticorps (scFv) dirigé contre la tumeur. L'inhibition de la croissance tumorale n'est optimale que lorsque les souris sont traitées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv ciblant la tumeur, la protéine αGC/sCD1d-scFv non-appropriée étant moins efficace. Dans le système humain, les protéines recombinantes αGC/sCD1d-anti-HER2 et anti-CEA sont capables d'activer et de faire proliférer des cellules iNKT à partir de PBMCs issues de donneurs sains. De plus, la protéine αGC/sCD1d-scFv a la capacité d'activer directement des clones iNKT humains en l'absence de cellules présentatrices d'antigènes (CPA), contrairement au ligand αGC libre. Mais surtout, la lyse des cellules tumorales par les iNKT humaines n'est obtenue que lorsqu'elles sont incubées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv anti- tumeur. En outre, la redirection de la cytotoxicité des cellules iNKT vers la tumeur est supérieure à celle obtenue avec une stimulation par des CPA chargées avec l'αGC. Afin d'augmenter les effets anti-tumoraux, nous avons exploité la capacité des cellules iNKT à activer l'immunité adaptive. Pour ce faire, nous avons combiné l'immunothérapie NKT/CD1d avec un vaccin anti-tumoral composé d'un peptide OVA. Des effets synergiques ont été obtenus lorsque les traitements avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 étaient associés avec le CpG ODN comme adjuvant pour la vaccination avec le peptide OVA. Ces effets ont été observés à travers l'activation de nombreux lymphocytes T CD8+ spécifique de la tumeur, ainsi que par la forte expansion des cellules NK. Les réponses, innée et adaptive, élevées après le traitement avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 combinée au vaccin OVA/CpG ODN étaient associées à un fort ralentissement de la croissance des tumeurs B16- OVA-HER2. Cet effet anti-tumoral corrèle avec l'enrichissement des lymphocytes T CD8+ spécifiques observé à la tumeur. Afin d'étendre l'application des protéines αGC/sCD1d et d'améliorer leur efficacité, nous avons développé des fusions CD1d alternatives. Premièrement, une protéine αGC/sCD1d dimérique, qui permet d'augmenter l'avidité de la molécule CD1d pour les cellules iNKT. Dans un deuxième temps, nous avons fusionné la protéine αGC/sCD1d avec un scFv dirigé contre le récepteur 3 du facteur de croissance pour l'endothélium vasculaire (VEGFR-3), afin de cibler l'environnement de la tumeur. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que la thérapie médiée par la protéine recombinante αGC/sCD1d-scFv est une approche prometteuse pour rediriger l'immunité innée et adaptive vers le site tumoral. - Invariant Natural Killer T cells (iNKT) are potent activators of Natural Killer (NK), dendritic cells (DC) and T lymphocytes, and their anti-tumor activities have been well demonstrated. However, a single injection of the high affinity CD1d ligand alpha-galactosylceramide (αGC) leads to a strong but short-lived iNKT cell activation followed by a phase of long-term anergy, limiting the therapeutic use of this ligand. As a promising alternative, we have demonstrated that when αGC is loaded on recombinant soluble CD1d molecules (αGC/sCD1d), repeated injections in mice led to the sustained iNKT cell activation associated with continued cytokine secretion. Importantly, the retained reactivity of iNKT cell led to prolonged antitumor activity when the αGC/sCD1d was fused to an anti-tumor scFv fragments. Optimal inhibition of tumor growth was obtained only when mice were treated with the tumor-targeted αGC/CD1d-scFv fusion, whereas the irrelevant αGC/CD1d-scFv fusion was less efficient. When tested in a human system, the recombinant αGC/sCD1d-anti-HER2 and -anti-CEA fusion proteins were able to expand iNKT cells from PBMCs of healthy donors. Furthermore, the αGC/sCD1d-scFv fusion had the capacity to directly activate human iNKT cells clones without the presence of antigen-presenting cells (APCs), in contrast to the free αGC ligand. Most importantly, tumor cell killing by human iNKT cells was obtained only when co- incubated with the tumor targeted sCD1d-antitumor scFv, and their direct tumor cytotoxicity was superior to the bystander killing obtained with αGC-loaded APCs stimulation. To further enhance the anti-tumor effects, we exploited the ability of iNKT cells to transactivate the adaptive immunity, by combining the NKT/CD1d immunotherapy with a peptide cancer vaccine. Interestingly, synergistic effects were obtained when the αGC/sCD1d- anti-HER2 fusion treatment was combined with CpG ODN as adjuvant for the OVA peptide vaccine, as seen by higher numbers of activated antigen-specific CD8 T cells and NK cells, as compared to each regimen alone. The increased innate and adaptive immune responses upon combined tumor targeted sCD1d-scFv treatment and OVA/CpG vaccine were associated with a strong delay in B16-OVA-HER2 melanoma tumor growth, which correlated with an enrichment of antigen-specific CD8 cells at the tumor site. In order to extend the application of the CD1d fusion, we designed alternative CD1d fusion proteins. First, a dimeric αGC/sCD1d-Fc fusion, which permits to augment the avidity of the CD1d for iNKT cells and second, an αGC/sCD1d fused to an anti vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) scFv, in order to target tumor stroma environment. Altogether, these results demonstrate that the iNKT-mediated immunotherapy via recombinant αGC/sCD1d-scFv fusion is a promising approach to redirect the innate and adaptive antitumor immune response to the tumor site.

La protéine majeure de la capside de l’HSV-1 est ubiquitinée

Le virus de l’Herpès simplex de type 1 (HSV-1) est le pathogène humain responsable des lésions herpétiques labiales, plus communément appelé « feux sauvages ». Annuellement, il est responsable de plusieurs cas d’encéphalites et d’infections de l’appareil visuel qui sont la principale cause de cécité en Amérique du Nord. Bien qu’il existe quelques traitements antiviraux, aucun vaccin ou médicament ne permet de prévenir ou de guérir les infections causées par ce virus. Aujourd’hui, les infections produites par l’HSV-1 sont présentes partout sur la planète. Récemment, une étude en protéomique effectuée sur les virus matures extracellulaires a permis d’identifier la présence d’ubiquitines libres et d’enzymes reliées à la machinerie d’ubiquitination dans le virus. De plus, le virus exploite cette machinerie au cours de l’infection. Il est connu que certaines protéines virales sont ubiquitinées durant une infection et que le virus imite même certaines enzymes d’ubiquitination. Nous avons donc entrepris des recherches afin d’identifier des protéines virales ubiquitinées qui pourraient être présentes dans les virus matures ainsi que leurs rôles potentiels. La protéine majeure de la capside, VP5, un constituant très important du virus, a été identifiée. Nos recherches nous ont permis de caractériser le type d’ubiquitination, une monoubiquitination sur les lysines K810 et/ou K1275 de VP5. Le rôle que pourrait jouer l’ubiquitination de VP5 dans le cycle de réplication virale et dans les virus matures n’est toutefois pas encore connu.

Caractérisation de la réponse immunitaire cellulaire dirigée contre ARFP et cartographie des épitopes du génotype 3a lors de l’infection au virus de l’hépatite C

L’interféron-α pegylé en combinaison avec la ribavirin est le seul traitement approuvé pour le traitement de l’infection au virus de l’hépatite C (VHC). L’efficacité est de 50-75%, la thérapie est coûteuse et induit beaucoup d’effets secondaires. Il est impératif d’avoir une meilleure compréhension de la pathogenèse du VHC afin de développer des traitements plus efficaces ou un vaccin. À cette fin, notre approche est de caractériser la réponse immunitaire cellulaire induite par ARFP, un antigène nouveau et conservé chez le VHC, et de cartographier les épitopes de la réponse immunitaire cellulaire d’un patient infecté au génotype 3a ayant résolu spontanément. Le génotype 3a, étant prévalant chez les utilisateurs de drogues intraveineuses (IDUs) constitue 60% des nouvelles infections. Peu d’épitopes furent identifiés auparavant pour ce génotype, ce qui rend l’étude de la réponse immunitaire difficile chez cette population. Dans cette étude, pour la réponse immunitaire cellulaire dirigée contre ARFP, nous n’avons pas observé de différence significative entre les patients ayant résolu spontanément comparativement avec ceux ayant développé une infection persistante. Ceci suggère fortement que ARFP ne joue pas un rôle majeur lors de la résolution de l’infection aigue au VHC. Pour la caractérisation de la réponse immunitaire cellulaire chez un des patients infectés au génotype 3a, nous avons identifié et caractérisé 5 épitopes spécifiquement reconnus par des lymphocytes T, CD3+, CD4+ et CD8- : E2504-521, NS31064-1081, NS4b1759-1776, NS5a2074-2091, NS5b2421-2436. Nous avons comparé avec ceux connus pour le génotype 1a. Nous avons identifié 4 nouveaux épitopes. Enfin, l’épitope NS4b1759-1776, identifié auparavant, pourrait s’avérer être un candidat intéressant dans la mise au point d’un vaccin à base de peptides immunogéniques contre le VHC.