Leber, milz, magen und pankreas des hundes.

Inaug.-diss. - Leipzig, 1909.

Pankreas-Pathologie.

Contents.--1. Th. Multiple abdominale Fettgewerbsnekrose.

Ueber die struktur und die bedeutung der Langerhans'schen inseln im pankreas der amphibien

Mode of access: Internet.

Att leva med diabetes typ 1- En litteraturöversikt om barn och ungdomar samt deras föräldrars upplevelser

Bakgrund: Diabetes typ 1 ökar bland barn och ungdomar, Sverige har den näst högsta insjuknandefrekvensen i hela världen. Diabetes typ 1 är en kronisk autoimmun sjukdom vilket innebär att kroppens immunförsvar angriper de egna insulinproducerande cellerna i pankreas. Patienter med diabetes typ 1 löper stor risk att drabbas av komplikationer och följdsjukdomar. Syfte: Syftet med denna studie är att beskriva barn och ungdomar samt deras föräldrars upplevelser av att leva med diabetes typ 1. Metod: En litteraturstudie genomfördes med totalt 15 artiklar utifrån studiens syfte, sökningarna har skett i databaserna Cinahl och PubMed. Artiklarna poängsattes med hjälp av Högskolan Dalarnas modifierade version av granskningsmallar för kvantitativa och kvalitativa artiklar. Resultat: Analysen av artiklarna resulterade i fyra kategorier som beskriver barn och ungdomars upplevelser: begränsningar i vardagen, stöd från föräldrar och sjukvården var centralt, rädsla för komplikationer samt att vara annorlunda. Två kategorier beskriver föräldrarnas upplevelser: oro rädsla och frustration samt att våga släppa kontrollen. Slutsats: Barn och ungdomar med diabetes typ 1 upplevde sitt liv som begränsat. Sjukdomen påverkar dem i skolan, under fysisk aktivitet, tillsammans med vänner, och i sociala sammanhang. Föräldrar till barn och ungdomar med diabetes typ 1 upplevde rädsla och oro över sitt barns sjukdom.

Synthese, 11 C- und 18 F-Markierung und Evaluierung von Repaglinid-Derivaten zur Quantifizierung der pankreatischen beta-Zell-Masse in vivo mittels PET

Diabetes mellitus umfasst eine heterogene Gruppe von Stoffwechselfunktionsstörungen, die durch hohe Blut-Glukose-Werte gekennzeichnet sind. Zwei Haupttypen von Diabetes mellitus wurden definiert: Typ 1- und Typ 2-Diabetes. Repaglinid ist ein neuer, schnell wirksamer, bei Typ 2-Diabetikern eingesetzter prandialer Glukose-Regulator mit einer kurzen Plasmahalbwertszeit (<1 Stunde) und der erste Vertreter der Carbamoylmethylbenzoesäure Familie, der in klinischen Studien getestet wurde. Die 18F- und 11C-markierten Repaglinid-Derivate (S)-2-(2-[18F]Fluorethoxy)-4-((3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl)-methyl)-benzoesäure ([18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid) und (S)-2-([11C]Methoxy)-4-([3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butyl-carba-moyl]-benzoesäure ([11C]Methoxy-desethoxy-Repaglinid) wurden als potentielle Tracer für die nicht-invasive Quantifizierung des Sulfonylharnstoffrezeptor-Typ1-Status (SUR-1) der Insulin-sezernierenden -Zellen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) synthetisiert. [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinide konnte in einer radiochemischen Ausbeute (RCA) von 20% nach 135 Minuten mit einer radiochemischen Reinheit >98% unter Verwendung des sekundären Markierungsvorläufers 2-[18F]Fluorethyltosylat erhalten werden. Die spezifische Aktivität lag im Bereich von 50-60 GBq/µmol. Für die radioaktive Synthese des [11C]Methoxy-desethoxy-Repaglinids wurde der sekundäre Markierungsvorläufer [11C]Methyliodid verwendet. Der 11C-Radiotracer wurde in einer RCA von 35% (bezogen auf [11C]CO2) mit einer spezifischen Aktivität von 40-70 GBq/µmol erhalten. Um die Eigenschaften des fluorierten sowie des methoxylierten Repaglinids zu charakterisieren, wurde die Affinität beider Verbindungen zum humanen SUR-1 evaluiert. [19F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid und Methoxy-desethoxy-Repaglinid induzierten Verdrängungskurven mit Hill-Koeffizienten nahe 1 und ergaben Dissotiationskonstanten (KD) von 142 nM beziehungsweise 83 nM - vergleichsweise geringe Verluste relativ zu Original-Repaglinid. Die biologische Aktivität wurde mittels Insulin-Sekretionstests an isolierten Ratten-Inselzellen gezeigt und war ebenfalls mit der des Repaglinids vergleichbar. Schließlich wurde die Biodistribution des [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinids in gesunden Sprague-Dawley-Ratten durch Messung der Konzentration der Verbindung in verschiedenen Organen nach intravenöser Injektion untersucht. Das pankreatische Gewebe zeigte im Zeitintervall zwischen 10 und 30 Minuten nach Injektion eine stabile Akkumulation von etwa 0.12% der injizierten Dosis. 50% dieser Tracer-Akkulmulation konnten durch zusätzliche Injektion von nicht-radioaktiv-markiertem Repaglinid verdrängt werden, was auf eine mögliche Eignung des [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinids für in vivo-Untersuchungen mittels PET schließen lässt. Eine erste humane PET-Studie zeigte zwar ebenfalls eine stabile, allerdings nur geringere Akkumulation von [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid im Pankreas und eine überproportional hohe Aktivitätsanreicherung in der Leber. Die Radioaktivitäts-akkumulation im Blut fiel nach wenigen Minuten unter die des Pankreas.

Die Rolle der Autoimmunreaktion gegen das SLA/LP-Molekül bei autoimmuner Hepatitis

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des SLA/LP Proteins bei der autoimmunen Hepatits untersucht. Zum einen sollte die Hypothese einer aberranten Expression des SLA/LP Moleküls als Auslöser der Autoimmunreaktion gegen SLA/LP überprüft werden. Hierzu wurde die Expression des SLA/LP Moleküls in Leber und Lymphozyten von Patienten mit verschiedenen hepatischen Erkrankungen und bei gesunden Personen bestimmt. Die quantitativen Expressionsanalysen wurden mittels real-time PCR unter Einsatz SLA/LP-spezifischer Oligonukleotide durchgeführt. Es zeigte sich, dass SLA/LP ubiquitär im Körper exprimiert wird, mit erhöhter Expression im Pankreas. Die Ergebnisse der SLA/LP Expressionsanalysen in peripheren mononukleären Blutzellen und Leberparenchymzellen von Patienten mit einer autoimmunen Hepatitis ergaben keine Hinweise auf eine aberrante Expression des SLA/LPs. Es konnte gezeigt werden, dass SLA/LP im Leberparenchym der Patienten tendenziell eher erhöht exprimiert wird, doch war kein Unterschied zwischen unterschiedlichen hepatischen Erkrankungen nachweisbar. Somit konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine aberrante Expression nicht für die Auslösung der Erkrankung zuständig ist. Zum andern sollte in dieser Arbeit überprüft werden, ob eine Autoimmunreaktion gegen SLA/LP zu einer Entzündung in der Leber führen kann. Hierzu wurden Mäuse unterschiedlicher Stämme mit SLA/LP Protein in komplettem Freunds Adjuvans immunisiert und auf Leberschädigung und Leberentzündung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass SLA/LP-Autoimmunität Leberentzündung und Leberschädigung auslösen kann. Die Auslösung der Hepatitis war aber vom Mausstamm und der Defizienz von Interleukin 10 abhängig. Somit scheint unter bestimmten immunologischen Bedingungen eine Immunreaktion gegen SLA/LP zu einer Leberentzündung und Leberschädigung zu führen.

Die Interaktion von VHL und PTEN bei der Tumorinitiation und Progression

Das VHL-Syndrom umfasst Erkrankungen, die mit einem Funktionsverlust von VHL einhergehen. Das Tumorspektrum umfasst retinale und zerebrale Hämangioblastome, Nierenzysten und klarzellige Nierenkarzinome, Zysten und Tumore des Pankreas, Phäochromocytome, Adenome der Hoden und Tumore des Mittelohrs. Obwohl aufgrund klinischer Studien bekannt ist, welche VHL-Mutation mit welchen Neoplasien assoziiert werden können, konnte bisher kein VHL-Mausmodell das Krankheitsbild des VHL-Syndroms widerspiegeln. Daher ist vermutlich eine zusätzliche Fehlregulation weiterer Gene nötig ist, um die Tumorgenese in den verschiedenen Geweben zu induzieren. In mehreren klarzelligen Nierenkarzinomen konnte bereits eine PTEN-Defizienz nachgewiesen werden, der Verlust von PTEN wird außerdem auch mit der Tumorgenese von Phäochromocytomen assoziiert. Möglicherweise wirken VHL und PTEN also in der Tumorsuppression in der Niere und der Nebenniere zusammen.rnIm Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals eine VHL-vermittelte Stabilisierung der PTEN-Konzentration sowohl in embryonalen als auch in Tumor-Zellen der Niere nachgewiesen werden. Die Analyse des Regulationsmechanismus ergab erstens eine Hypoxie-abhängige Abnahme der Transkription von PTEN. Des Weiteren konnte eine VHL-vermittelte Ubiquitinylierung von NEDD4-1, welches als E3-Ligase von PTEN dessen Degradation und Kerntransport reguliert, ermittelt werden. rnIn Nierenkarzinom-Zellen wurde weiterhin eine VHL- bzw. PTEN-Restitution induziert, um die Auswirkungen der beiden Tumorsuppressoren auf das Zellverhalten in vitro und in vivo zu untersuchen. Sowohl VHL als auch PTEN hatten dieselben Effekte lediglich in unterschiedlicher Intensität auf das Verhalten der Zellen. So konnte VHL- und PTEN-abhängig eine Verstärkung der Adhäsion, eine Inhibierung der Migration und eine Verminderung der Überlebens- und Metastasierungsfähigkeit nachgewiesen werden. Des Weiteren wurden Mausmodelle mit einem ubiquitären, heterozygoten Pten-Verlust generiert, die teilweise eine zusätzliche Haploinsuffizienz von Vhl bzw. eine heterozygote VHL Typ II-Mutation (V2B oder V2C) trugen. Sporadisch entwickelten diese Mäuse Vhl-abhängig Lebertumore und Pten-abhängig Lymphome und Ovarialkarzinome. Einige Mäuse mit einer kombinierten Vhl- und Pten-Defizienz bildeten zusätzlich Nierenzysten aus, die teilweise das gesamte Volumen der Niere einnahmen. Besonders häufig entstanden in Pten-haploinsuffizienten Mäusen Phäochromocytome, die durch eine zusätzliche V2B- oder V2C-Mutation in gleichaltrigen Mäusen deutlich weiterentwickelt waren. Demnach induziert erst der gemeinsame Verlust von Vhl und Pten die Bildung von Nierenzysten und Phäochromocytomen, welche dem Krankheitsbild des VHL-Syndroms zugeordnet werden.rnDie Untersuchungen innerhalb dieser Arbeit zeigen erstmalig die Interaktion und Kooperation von VHL und PTEN in der Tumorsuppression. Die Resultate bieten außerdem die Grundlage für weitere Analysen der Auswirkung der VHL-vermittelten PTEN-Stabilisierung und für detailliertere Untersuchungen der durch die kombinierte Vhl- und Pten-Defizienz induzierten Neoplasien der Niere und der Nebennieren-Tumore in in vivo Mausmodellen.rn

Synthese und Evaluierung von (Radio)Liganden für den Free Fatty Acid Rezeptor 1

Der Free Fatty Acid Receptor 1 (FFAR1) ist ein G-Protein gekoppelter Rezeptor, welcher neben einer hohen Expression im Gehirn auch eine verstärkte Expressionsrate auf den β-Zellen des Pankreas aufweist. Diese Expressionsmuster machen ihn zu einem idealen Target für die Visualisierung der sogenannten β-Zell-Masse mittels molekularer bildgebender Verfahren wie der PET. Eine Entwicklung geeigneter Radiotracer für die β-Zell-Bildgebung würde sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapie von Typ-1- und Typ-2-Diabetes ein wertvolles Hilfsmittel darstellen.rnAufbauend auf einem von Sasaki et al. publiziertem Agonisten mit einem vielversprechendem EC50-Wert von 5,7 nM wurden dieser Agonist und zwei weitere darauf basierende 19F-substituierte Moleküle als Referenzverbindungen synthetisiert (DZ 1-3). Für die 18F-Markierung der Moleküle DZ 2 und DZ 3 wurden die entsprechenden Markierungsvorläufer (MV 1-3) synthetisiert und anschließend die Reaktionsparameter hinsichtlich Temperatur, Lösungsmittel, Basensystem und Reaktionszeit für die nukleophile n.c.a. 18F-Fluorierung optimiert. Die abschließende Entschützung zum fertigen Radiotracer wurde mit NaOH-Lösung durchgeführt und die Tracer injektionsfertig in isotonischer NaCl-Lösung mit radiochemischen Ausbeuten von 26,9 % ([18F]DZ 2) und 39 % ([18F]DZ 3) erhalten.rnZusätzlich wurde ein Chelator zur 68Ga-Markierung an den Liganden gekoppelt (Verb. 46) und die Markierungsparameter optimiert. Nach erfolgter Markierung mit 95 % radiochemischer Ausbeute, wurde der Tracer abgetrennt und in vitro Stabilitätsstudien durchgeführt. Diese zeigten eine Stabilität von mehr als 90 % über 120 min in sowohl humanem Serum (37 °C) als auch isotonischer NaCl-Lösung.rnMit einem ebenfalls synthetisierten fluoreszenzmarkierten Derivat des Liganden (Verb. 43) wurden erste LSM-Bilder an sowohl Langerhansschen Inseln als auch FFAR1-tragenden RIN-M Zellen durchgeführt, welche einen vielversprechenden Uptake des neuen Liganden in die Zellen zeigen. Weitere Untersuchungen und biologische Evaluierungen stehen noch aus. Mit den Referenzsubstanzen wurden zusätzlich Vitalitätsstudien an Langerhansschen Inseln durchgeführt, um einen negativen toxischen Einfluss auszuschließen.rn

What is new in the pathology of pancreatic neuroendocrine tumors?

The diagnostics of pancreatic neuroendocrine tumors (PanNEN) have changed in recent years especially concerning the World Health Organization (WHO) classification, TNM staging and grading. Furthermore, some new prognostic and predictive immunohistochemical markers have been introduced. Most progress, however, has been made in the molecular pathogenesis of these neoplasms. Using next generation sequencing techniques, the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, hypoxia and epigenetic changes were identified as key players in tumorigenesis. In this article the most important developments of morphological as well as immunohistochemical diagnostics together with the molecular background of PanNEN are summarized.

Handbuch der speciellen Pathologie und Therapie,

NLM copy, another copy of 6. Bd., 2. Abt., [Heft 2-4] is bound after 6. Bd., 2. Abt., [Heft 1] of the 2nd ed. (WB 100 V819h 1864).

Strategies to improve outcome following the transplantation of organs from brain-dead donors

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