Besoins perçus et stratégies d'adaptation aux troix phases du continuum de soins du point de vue des personnes traumatisées cranio-cérébrales, des proches et des intervenants à Bordeaux

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Adaptation anglaise et validation d'un questionnaire visant à recueillir la perception de la qualité des services de réadaptation reçus par des personnes ayant subi un traumatisme crânien

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Genetics of amyotrophic lateral sclerosis

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie des neurones moteurs la plus fréquente, affectant 4-6 individus par 100,000 habitants à l’échelle mondiale. La maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire suite à la dégénérescence des neurones du cortex moteur, tronc cérébral et moelle épinière. Les personnes atteintes développent les premiers symptômes à l’âge adulte et la maladie progresse sur une période de trois à cinq ans. Il a été répertorié qu’environ 10% des patients ont une histoire familiale de SLA; 90% des gens affectés le sont donc de façon sporadique. La découverte il y a 19 ans de mutations dans le gène zinc/copper superoxide dismutase (SOD1), présentes dans 15-20% des cas familiaux de SLA et environ 2% du total des individus affectés, a été l’événement déclencheur pour la découverte de variations génétiques responsables de la maladie. La recherche sur la génétique de la SLA a connu une progression rapide ces quatre dernières années avec l’identification de mutations dans de nouveaux gènes. Toutefois, même si certains de ces gènes ont été démontrés comme réellement liés à la maladie, la contribution d’autres gènes demeure incertaine puisque les résultats publiés de ceux-ci n’ont pas, à ce jour, été répliqués. Une portion substantielle de cas reste cependant à être génétiquement expliquée, et aucun traitement à ce jour n’a été démontré comme étant efficace pour remédier, atténuer ou prévenir la maladie. Le but du projet de recherche de doctorat était d’identifier de nouveaux gènes mutés dans la SLA, tout en évaluant la contribution de gènes nouvellement identifiés chez une importante cohorte multiethnique de cas familiaux et sporadiques. Les résultats présentés sont organisés en trois sections différentes. Dans un premier temps, la contribution de mutations présentes dans le gène FUS est évaluée chez les patients familiaux, sporadiques et juvéniles de SLA. Précisément, de nouvelles mutations sont rapportées et la proportion de mutations retrouvées chez les cas familiaux et sporadiques de SLA est évaluée. De plus, une nouvelle mutation est rapportée dans un cas juvénile de SLA; cette étude de cas est discutée. Dans un deuxième temps, de nouvelles avenues génétiques sont explorées concernant le gène SOD1. En effet, une nouvelle mutation complexe est rapportée chez une famille française de SLA. De plus, la possibilité qu’une mutation présente dans un autre gène impliqué dans la SLA ait un impact sur l’épissage du gène SOD1 est évaluée. Finalement, la dernière section explique la contribution de nouveaux gènes candidats chez les patients atteints de SLA. Spécifiquement, le rôle des gènes OPTN, SIGMAR1 et SORT1 dans le phénotype de SLA est évalué. Il est souhaité que nos résultats combinés avec les récents développements en génétique et biologie moléculaire permettent une meilleure compréhension du mécanisme pathologique responsable de cette terrible maladie tout en guidant le déploiement de thérapies suite à l’identification des cibles appropriées.

An fMRI study of emotional episodic memory in schizophrenia : effects of diagnosis and sex

La schizophrénie est une psychopathologie largement hétérogène caractérisée entre autres par d’importantes défaillances dans le fonctionnement cognitif et émotionnel. En effet, par rapport à la population générale, forte proportion de ces individus présentent une mémoire déficitaire pour les événements émotionnels. À ce jour, le peu d’études qui se sont penchées sur la mémoire émotionnelle épisodique dans la schizophrénie, ont uniquement mis l’emphase sur l'effet de la valence des stimuli (c’est-à-dire le caractère agréable ou désagréable du stimulus). Toutefois, aucune n’a investigué spécifiquement l’intensité de la réaction aux stimuli (c’est-à-dire une faible par rapport à une forte réaction) malgré quantité de preuves faisant montre, dans la population générale, de différents processus de mémoire émotionnelle pour des stimuli suscitant une forte réaction par rapport à ceux évoquant une faible réponse. Ce manque est d’autant plus flagrant étant donné le nombre d’études ayant rapporté un traitement et un encodage atypiques des émotions spécifiquement au niveau de l’intensité de la réponse subjective chez des patients atteints de schizophrénie. Autre fait important, il est étonnant de constater l’absence de recherches sur les différences de sexe dans la mémoire émotionnelle étant donné l’ensemble des divergences entre hommes et femmes atteints de schizophrénie au niveau de la prévalence, de l’âge de diagnostic, de la manifestation clinique, de l’évolution de la maladie, de la réponse au traitement et des structures cérébrales. Pour pallier à ces lacunes, ce mémoire a évalué : (1) l’effet de la valence des stimuli et de l'intensité de la réaction émotionnelle au niveau des fonctions cérébrales correspondant à la mémoire émotionnelle chez des patients atteints de schizophrénie comparativement à des participants sains; et (2) les possibles différences de sexe dans les processus cérébraux impliqués dans la mémoire émotionnelle chez des patients atteints de schizophrénie par rapport à des volontaires sains. Ainsi, la première étude a comparé les activations cérébrales de patients atteints de schizophrénie par rapport à des participants sains au cours d’une tâche de mémoire émotionnelle dont les stimuli variaient à la fois au niveau de la valence et de l'intensité de la réaction subjective. 37 patients atteints de schizophrénie ainsi que 37 participants en bonne santé ont effectué cette tâche de mémoire émotionnelle lors d’une session d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Pour toutes les conditions étudiées (images négatives, positives, de faible et de forte intensité), le groupe atteint de schizophrénie a performé significativement moins bien que les volontaires sains. Comparativement aux sujets sains, ils ont montré moins d’activations cérébrales dans les régions limbiques et préfrontales lors de la reconnaissance des images négatives, mais ont présenté un patron d'activations similaire à celui des participants sains lors de la reconnaissance des images chargées positivement (activations observées dans le cervelet, le cortex temporal et préfrontal). Enfin, indépendamment de la valence des stimuli, les deux groupes ont démontré une augmentation des activations cérébrales pour les images de forte intensité par rapport à celles de plus faible intensité. La seconde étude a quant à elle exploré les différences de sexe potentielles au niveau des activations cérébrales associées à la mémoire émotionnelle dans la schizophrénie et dans la population en général. Nous avons comparé 41 patients atteints de schizophrénie (20 femmes) à 41 participants en bonne santé (19 femmes) alors qu’ils effectuaient la même tâche de mémoire émotionnelle mentionnée plus haut. Or, pour cette étude, nous nous sommes concentrés sur les conditions suivantes : la reconnaissance d’images positives, négatives et neutres. Nous n'avons pas observé de différences entre les hommes et les femmes au niveau des performances à la tâche de mémoire pour aucune des conditions. En ce qui a trait aux données de neuroimagerie, comparativement aux femmes en bonne santé, celles atteintes de schizophrénie ont montré une diminution des activations cérébrales dans les régions corticales du système limbique (p. ex. cortex cingulaire moyen) et dans les régions sous-corticales (p. ex. amygdale) lors de la reconnaissance d'images négatives. Pour ce qui est de la condition positive, elles ont présenté, comparativement au groupe de femmes saines, des diminutions d’activations spécifiquement dans le cervelet ainsi que dans le gyrus frontal inférieur et moyen. Les hommes atteints de schizophrénie, eux, ont montré une augmentation d’activations par rapport aux hommes sains dans le gyrus préfrontal médian lors de la reconnaissance des stimuli négatifs ; ainsi que dans les régions pariétales, temporales et limbiques lors de la reconnaissance des stimuli positifs. Dans un autre ordre d’idées, notre analyse corrélationnelle a mis en évidence, chez les femmes, un lien significatif entre l’activité cérébrale et les symptômes au cours de la mémoire des stimuli positifs, alors que chez les hommes atteints schizophrénie, ce lien a été observé au cours de la mémoire des stimuli négatifs. Bref, l’ensemble de nos résultats suggère, chez les patients atteints de schizophrénie, un fonctionnement cérébral atypique spécifiquement lors de la reconnaissance d’images négatives, mais un fonctionnement intact lors de la reconnaissance de stimuli positifs. De plus, nous avons mis en évidence la présence de différences de sexe dans les activations cérébrales associées à la mémoire épisodique émotionnelle soulignant ainsi l'importance d’étudier séparément les hommes et les femmes atteints de schizophrénie dans le cadre de recherches sur les plans cognitif et émotionnel.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) : étude de mécanismes impliqués dans la phase exsudative

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) se développe suite à une atteinte pulmonaire lésionnelle, induisant un œdème et une inflammation excessive, généralement suivis d’une réparation atypique menant à la fibrose. Malgré de signifiants progrès dans les traitements, la mortalité reste élevée : ~ 40 %. Mon hypothèse de travail est que l’atténuation de l’œdème ou de la réponse inflammatoire pourrait freiner le développement ou la sévérité de la phase exsudative. Nous avons évalué cette hypothèse à l’aide d’un modèle de phase exsudative du SDRA, i.e. instillation intra-trachéale de bléomycine, chez les souris.  La modulation des fluides alvéolaires est étudiée avec des souris transgénique (Tg) pour le canal ENaC, qui sont sensibles à la formation d’un œdème. Cependant, ces souris Tg ne sont pas plus sensibles au développement de la phase exsudative en condition lésionnelle (bléomycine). Nous avons déterminé par une étude électrophysiologique des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AT II) que ce n’est pas lié à une inhibition par la bléomycine de la fonction du canal ENaC.  Le traitement de la réponse inflammatoire associée au SDRA par des glucocorticoïdes est une thérapie potentielle mais controversée. Les glucocorticoïdes dans notre modèle murin ne réduisent pas la sévérité des lésions. Nous avons pu déterminé lors d’expériences in vitro que ce serait dû à une réduction de la capacité de réparation des AT II. En résumé :  La modulation du canal ENaC ne modifie pas le développement de la phase exsudative, suggérant que la régulation de l’œdème n’est pas suffisante pour modifier l’évolution du SDRA.  La modulation de l’inflammation par les glucocorticoïdes est ineffective, possiblement à cause d’une altération de la réparation. Mon étude suggère que le traitement de la phase exsudative du SDRA est complexe. En effet, la régulation de l’œdème ou de l’inflammation de façon isolée ne peut pas modifier l’évolution du SDRA. L'hétérogénéité des sources du SDRA et la redondance des mécanismes cellulaires impliqués dans l’évolution des lésions pulmonaires suggèrent que le traitement nécessitera une approche visant plusieurs cibles mécanistiques afin d’en accélérer la résolution.

Organisation et modulation du réseau neuronal de la respiration chez la lamproie.

Les mécanismes neuronaux contrôlant la respiration sont présentement explorés à l’aide de plusieurs modèles animaux incluant le rat et la grenouille. Nous avons utilisé la lamproie comme modèle animal nous permettant de caractériser les réseaux de neurones du tronc cérébral qui génèrent et modulent le rythme respiratoire. Nous avons d’abord caractérisé une nouvelle population de neurones, dans le groupe respiratoire paratrigéminal (pTRG), une région du tronc cérébral essentielle à la genèse du rythme respiratoire chez la lamproie. Les neurones de cette région sont actifs en phase avec le rythme respiratoire. Nous avons montré que ces neurones possèdent une arborisation axonale complexe, incluant des projections bilatérales vers les groupes de motoneurones du tronc cérébral qui activent les branchies ainsi que des connexions reliant les pTRG de chaque côté du tronc cérébral. Ces résultats montrent que le pTRG contient un groupe de cellules qui active les motoneurones respiratoires des deux côtés et qui pourrait être impliqué dans la synchronisation bilatérale du rythme respiratoire. Nous avons ensuite étudié les mécanismes neuronaux par lesquels le rythme respiratoire est augmenté en lien avec l’effort physique. Nous avons montré que la région locomotrice du mésencéphale (MLR), en plus de son rôle dans la locomotion, active les centres respiratoires pendant la nage, et même en anticipation. Les neurones de la MLR projetant vers les centres locomoteurs et respiratoires sont ségrégés anatomiquement, les neurones localisés plus dorsalement étant ceux qui possèdent des projections vers les centres respiratoires. Nous avons aboli la contribution de la partie dorsale de la MLR aux changements respiratoires en injectant des bloqueurs des récepteurs glutamatergiques localement, sur des préparations semi-intactes. Nous avons montré que lors d’épisodes de nage, une majeure partie de l’effet respiratoire est abolie par ces injections, suggérant un rôle prépondérant des neurones de cette région dans l’augmentation respiratoire pendant la locomotion. Nos résultats confirment que le rythme respiratoire est généré par une région rostrolatérale du pons de la lamproie et montrent que des connexions des centres locomoteurs arrivent directement à cette région et pourraient être impliquées dans l’augmentation respiratoire reliée à l’effort physique.

Le visage de la douleur : informations efficientes pour la reconnaissance et impacts sur l’observateur.

L’expression faciale de la douleur occupe un rôle central dans la communication de la douleur et dans l’estimation de l’intensité de la douleur vécue par autrui. Les propriétés du visage d’une personne en souffrance ont été investiguées principalement à l’aide de méthodes descriptives (e.g. FACS). L’introduction fait le point sur les connaissances de l’expression faciale de douleur et de la communication de cette expérience sur les plans comportemental et cérébral et souligne que les mécanismes et stratégies visuels utilisés par l’observateur pour parvenir à détecter la douleur dans le visage d’autrui demeurent très peu connus. L’étude des processus impliqués dans la reconnaissance de l’expression de la douleur est essentielle pour comprendre la communication de la douleur et éventuellement expliquer des phénomènes ayant des impacts cliniques considérables, tel que l’effet classique de sous-estimation de la douleur d’autrui. L’article 1 vise à établir à l’aide d’une méthode directe (Bubbles) les informations visuelles utilisées efficacement par l’observateur lorsqu’il doit catégoriser la douleur parmi les émotions de base. Les résultats montrent que parmi l’ensemble des caractéristiques du visage typique de la douleur, peu d’informations sont vraiment efficaces pour parvenir à cette discrimination et que celles qui le sont encodent la partie affective- motivationnelle de l’expérience d’autrui. L’article 2 investigue le pouvoir de ces régions privilégiées du visage de la douleur dans la modulation d’une expérience nociceptive chez l’observateur afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans une telle modulation. En effet, s’il est connu que des stimuli ayant une valence émotionnelle négative, y compris des expressions faciales de douleur, peuvent augmenter les réponses spinales (réflexes) et supra-spinales (ex.: perceptives) de la douleur, l’information visuelle suffisante pour permettre l’activation des voies modulatrices demeure inconnue. Les résultats montrent qu’en voyant les régions diagnostiques pour la reconnaissance de l’expression faciale de douleur, la douleur perçue par l’observateur suite à une stimulation nociceptive est plus grande que lorsqu’il voit les régions les moins corrélées avec une bonne reconnaissance de la douleur. L’exploration post-expérimentale des caractéristiques de nos stimuli suggère que cette modulation n’est pas explicable par l’induction d’un état émotionnel négatif, appuyant ainsi un rôle prépondérant de la communication de la douleur dans la modulation vicariante de l’expérience douloureuse de l’observateur. Les mesures spinales ne sont toutefois pas modulées par ces manipulations et suggèrent ainsi que ce ne sont pas des voies cérébro-spinale qui sont impliquées dans ce phénomène.

Commotions cérébrales chez les enfants et les adolescents : influence du genre sur la récupération et le retour au jeu

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Investigation des circuits neuronaux de la lecture à l’aide de la spectroscopie près du spectre de l’infrarouge

Pour la plupart des gens, la lecture est une activité automatique, inhérente à leur vie quotidienne et ne demandant que peu d’effort. Chez les individus souffrant d’épilepsie réflexe à la lecture, le simple fait de lire déclenche des crises épileptiques et les personnes doivent alors renoncer à la lecture. Les facteurs responsables du déclenchement de l’activité épileptique dans l’épilepsie réflexe à la lecture demeurent encore mal définis. Certains auteurs suggèrent que le nombre ainsi que la localisation des pointes épileptiques seraient en lien avec la voie de lecture impliquée. Des études en imagerie cérébrale, menées auprès de populations sans trouble neurologique, ont dévoilé que la lecture active un réseau étendu incluant les cortex frontaux, temporo-pariétaux et occipito-temporaux bilatéralement avec des différences dans les patrons d’activation pour les voies de lecture lexicale et phonologique. La majorité des études ont eu recours à des tâches de lecture silencieuse qui ne permettent pas d'évaluer la performance des participants. Dans la première étude de cette thèse, qui porte sur une étude de cas d'un patient avec épilepsie réflexe à la lecture, nous avons déterminé les tâches langagières et les caractéristiques des stimuli qui influencent l'activité épileptique. Les résultats ont confirmé que la lecture était la principale tâche responsable du déclenchement de l’activité épileptique chez ce patient. En particulier, la fréquence des pointes épileptiques était significativement plus élevée lorsque le patient avait recours au processus de conversion grapho-phonémique. Les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) ont révélé que les pointes épileptiques étaient localisées dans le gyrus précentral gauche, indépendamment de la voie de lecture. La seconde étude avait comme objectif de valider un protocole de lecture à voix haute ayant recours à la spectroscopie près du spectre de l’infrarouge (SPIR) pour investiguer les circuits neuronaux qui sous-tendent la lecture chez les normo-lecteurs. Douze participants neurologiquement sains ont lu à voix haute des mots irréguliers et des non-mots lors d’enregistrements en SPIR. Les résultats ont montré que la lecture des deux types de stimuli impliquait des régions cérébrales bilatérales communes incluant le gyrus frontal inférieur, le gyrus prémoteur et moteur, le cortex somatosensoriel associatif, le gyrus temporal moyen et supérieur, le gyrus supramarginal, le gyrus angulaire et le cortex visuel. Les concentrations totales d’hémoglobine (HbT) dans les gyri frontaux inférieurs bilatéraux étaient plus élevées dans la lecture des non-mots que dans celle des mots irréguliers. Ce résultat suggère que le gyrus frontal inférieur joue un rôle dans la conversion grapho-phonémique, qui caractérise la voie de lecture phonologique. Cette étude a confirmé le potentiel de la SPIR pour l’investigation des corrélats neuronaux des deux voies de lecture. Une des retombées importantes de cette thèse consiste en l’utilisation du protocole de lecture en SPIR pour investiguer les troubles de la lecture. Ces investigations pourraient aider à mieux établir les liens entre le fonctionnement cérébral et la lecture dans les dyslexies développementales et acquises.

Effet de la transmission cholinergique sur la cartographie fonctionnelle du cortex visuel du rongeur

La transmission cholinergique, et notamment muscarinique, joue un rôle déterminant dans le système nerveux central au niveau de la modulation de la plasticité neuronale. La libération d'ACh dans le cortex visuel est concomitante à la présentation de stimuli visuels. Par son action sur la transmission neuronale corticale, l'ACh module à long terme les réponses à de nouveaux stimuli sensoriels. Dans la présente étude, l'implication du système cholinergique au niveau du développement cortical et de la plasticité inductible chez l'adulte a été étudiée par les techniques d'imagerie optique des signaux intrinsèques et d'immunohistochimie chez le rongeur. Ces deux techniques de cartographie de l'activité corticale nous ont permis d'évaluer, d'une part, l'impact modulatoire de l'acétylcholine (ACh) et de ses récepteurs muscariniques (mAChRs, M1 à M5) sur l'organisation fonctionnelle du cortex visuel chez des souris déficitaires pour les mAChRs et, d'autre part, l'impact de la libération d'ACh lors d'un entraînement visuel, sur le nombre, la nature neurochimique et la localisation au niveau des couches corticales des neurones corticaux activés. L'implication du système cholinergique sur la cartographie du cortex visuel primaire a été étudiée sur les souris génétiquement modifiées délétères (knock out : KO) pour différentes combinaisons de sous-types de mAChRs. L'imagerie des signaux intrinsèques, basée sur les changements de réflectance corticale de la lumière survenant lors de la consommation d'oxygène par les neurones activés, a permis de déterminer, lors de stimulations visuelles, les différentes composantes des propriétés des neurones du cortex visuel. La taille des champs récepteurs des neurones est diminuée lors de l'absence du récepteur M1 ou de la combinaison M1/M3. Le champ visuel apparent est augmenté chez les souris M2/M4-KO mais diminué chez les M1-KO. La finesse des connectivités neuronales (évaluée par la mesure du scatter du signal) est réduite lors de l'absence des récepteurs M2/M4. Finalement, chez les animaux M1/M3-KO, une diminution de l'acuité visuelle est observée. L'effet à long-terme d'un entraînement visuel couplé à une stimulation des neurones cholinergiques sur la distribution et la nature des neurones immunoréactifs au c-Fos, c'est-à-dire les neurones activés, a été évalué. Puisque cette stimulation combinée est en mesure de produire des modifications comportementales, notamment au niveau de l'acuité visuelle, il devenait intéressant de s'attarder aux modifications neuroanatomiques et de déterminer quels éléments de l'équilibre excitateur/inhibiteur sont compromis chez ces animaux. Les résultats obtenus démontrent que les animaux ayant reçu une combinaison de l'entraînement cholinergique et visuel présentent une augmentation du marquage c-Fos comparativement aux animaux n'ayant reçu que la stimulation cholinergique. D'autre part, chez ces animaux, il est possible d'observer des modifications de l'équilibre excitateur/inhibiteur qui correspond au potentiel plastique de la région. En conclusion, ces études démontrent un rôle important du système cholinergique dans le développement, la maturation et la plasticité du système visuel cérébral.

Quantitative functional neuroimaging of cerebral physiology in healthy aging

Les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont pour prémisse générale l’idée que le signal BOLD peut être utilisé comme un succédané direct de l’activation neurale. Les études portant sur le vieillissement cognitif souvent comparent directement l’amplitude et l’étendue du signal BOLD entre des groupes de personnes jeunes et âgés. Ces études comportent donc un a priori additionnel selon lequel la relation entre l’activité neurale et la réponse hémodynamique à laquelle cette activité donne lieu restent inchangée par le vieillissement. Cependant, le signal BOLD provient d’une combinaison ambiguë de changements de métabolisme oxydatif, de flux et de volume sanguin. De plus, certaines études ont démontré que plusieurs des facteurs influençant les propriétés du signal BOLD subissent des changements lors du vieillissement. L’acquisition d’information physiologiquement spécifique comme le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif permettrait de mieux comprendre les changements qui sous-tendent le contraste BOLD, ainsi que les altérations physiologiques et cognitives propres au vieillissement. Le travail présenté ici démontre l’application de nouvelles techniques permettant de mesurer le métabolisme oxydatif au repos, ainsi que pendant l’exécution d’une tâche. Ces techniques représentent des extensions de méthodes d’IRMf calibrée existantes. La première méthode présentée est une généralisation des modèles existants pour l’estimation du métabolisme oxydatif évoqué par une tâche, permettant de prendre en compte tant des changements arbitraires en flux sanguin que des changements en concentrations sanguine d’O2. Des améliorations en terme de robustesse et de précisions sont démontrées dans la matière grise et le cortex visuel lorsque cette méthode est combinée à une manipulation respiratoire incluant une composante d’hypercapnie et d’hyperoxie. Le seconde technique présentée ici est une extension de la première et utilise une combinaison de manipulations respiratoires incluant l’hypercapnie, l’hyperoxie et l’administration simultanée des deux afin d’obtenir des valeurs expérimentales de la fraction d’extraction d’oxygène et du métabolisme oxydatif au repos. Dans la deuxième partie de cette thèse, les changements vasculaires et métaboliques liés à l’âge sont explorés dans un groupe de jeunes et aînés, grâce au cadre conceptuel de l’IRMf calibrée, combiné à une manipulation respiratoire d’hypercapnie et une tâche modifiée de Stroop. Des changements de flux sanguin au repos, de réactivité vasculaire au CO2 et de paramètre de calibration M ont été identifiés chez les aînés. Les biais affectant les mesures de signal BOLD obtenues chez les participants âgés découlant de ces changements physiologiques sont de plus discutés. Finalement, la relation entre ces changements cérébraux et la performance dans la tâche de Stroop, la santé vasculaire centrale et la condition cardiovasculaire est explorée. Les résultats présentés ici sont en accord avec l’hypothèse selon laquelle une meilleure condition cardiovasculaire est associée à une meilleure fonction vasculaire centrale, contribuant ainsi à l’amélioration de la santé vasculaire cérébrale et cognitive.

Characterization of Carotid Plaques with Ultrasound Non-Invasive Vascular Elastography (NIVE) : Feasibility and Correlation with High-Resolution Magnetic Resonance Imaging

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une cause principale de décès et de morbidité dans le monde; une bonne partie des AVC est causée par la plaque d’athérosclérose carotidienne. La prévention de l’AVC chez les patients ayant une plaque carotidienne demeure controversée, vu les risques et bénéfices ambigus associés au traitement chirurgical ou médical. Plusieurs méthodes d’imagerie ont été développées afin d’étudier la plaque vulnérable (dont le risque est élevé), mais aucune n’est suffisamment validée ou accessible pour permettre une utilisation comme outil de dépistage. L’élastographie non-invasive vasculaire (NIVE) est une technique nouvelle qui cartographie les déformations (élasticité) de la plaque afin de détecter les plaque vulnérables; cette technique n’est pas encore validée cliniquement. Le but de ce projet est d’évaluer la capacité de NIVE de caractériser la composition de la plaque et sa vulnérabilité in vivo chez des patients ayant des plaques sévères carotidiennes, en utilisant comme étalon de référence, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) à haute-résolution. Afin de poursuivre cette étude, une connaissance accrue de l’AVC, l’athérosclérose, la plaque vulnérable, ainsi que des techniques actuelles d’imagerie de la plaque carotidienne, est requise. Trente-et-un sujets ont été examinés par NIVE par ultrasonographie et IRM à haute-résolution. Sur 31 plaques, 9 étaient symptomatiques, 17 contenaient des lipides, et 7 étaient vulnérables selon l’IRM. Les déformations étaient significativement plus petites chez les plaques contenant des lipides, avec une sensibilité élevée et une spécificité modérée. Une association quadratique entre la déformation et la quantité de lipide a été trouvée. Les déformations ne pouvaient pas distinguer les plaques vulnérables ou symptomatiques. En conclusion, NIVE par ultrasonographie est faisable chez des patients ayant des sténoses carotidiennes significatives et peut détecter la présence d’un coeur lipidique. Des études supplémentaires de progression de la plaque avec NIVE sont requises afin d’identifier les plaques vulnérables.

Regulation of excitotoxicity in thiamine deficiency : role of glutamate transporters.

L’excitotoxicité est un mécanisme physiopathologique majeur impliqué dans la pathogenèse de la déficience en thiamine (DT). Dans les régions cérébrales vulnérables à la DT, on observe une mort cellulaire induite par excitotoxicité dont l’origine semble être la conséquence d’une perturbation du métabolisme énergétique mitochondrial, d’une dépolarisation membranaire soutenue et d’une diminution de l’absorption du glutamate par les astrocytes suite à la diminution de l’expression des transporteurs EAAT1 et EAAT2. Il est clairement établi que le glutamate joue un rôle central dans l’excitotoxicité lors de la DT. Ainsi, la mise en évidence des mécanismes impliqués dans la diminution de l’expression des transporteurs du glutamate est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de la DT. L’objectif de cette thèse consiste en l’étude de la régulation des transporteurs astrocytaires du glutamate et la mise au point de stratégies thérapeutiques ciblant la pathogenèse de l’excitotoxicité lors de l’encéphalopathie consécutive à la DT. Les principaux résultats de cette thèse démontrent des perturbations des transporteurs du glutamate à la fois dans des modèles animaux de DT et dans des astrocytes en culture soumis à une DT. La DT se caractérise par la perte du variant d’épissage GLT-1b codant pour un transporteur du glutamate dans le thalamus et le colliculus inférieur, les régions cérébrales affectées lors d’une DT, en l’absence de modification des niveaux d’ARNm. Ces résultats suggèrent une régulation post-transcriptionnelle de l’expression des transporteurs du glutamate en condition de DT. Les études basées sur l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques des facteurs de transcription NFkB et de l’enzyme nucléaire poly(ADP)ribose polymérase-1 (PARP-1) démontrent que la régulation de l’expression du transporteur GLT-1 est sous le contrôle de voies de signalisation NFkB dépendantes de PARP-1. Cette étude démontre une augmentation de l’activation de PARP-1 et de NFkB dans les régions vulnérables chez le rat soumis à une DT et en culture d’astrocytes DT. L’inhibition pharmacologique du facteur de transcription NFkB par le PDTC induit une augmentation des niveaux d’expression de GLT-1, tandis que l’inhibition de PARP-1 par le DPQ conduit à l’inhibition de l’hyperactivation de NFkB observée lors de DT. L’ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau mécanisme de régulation des transporteurs du glutamate par l’activation de PARP-1. L’accumulation de lactate est une caractéristique de la DT. Un traitement avec le milieu de culture d’astrocytes en condition de DT sur des cultures d’astrocytes naïfs induit une diminution de l’expression de GLT-1 ainsi qu’une inhibition de la capacité d’absorption du glutamate par les astrocytes naïfs. En revanche, l’administration de lactate exogène ne modifie pas le niveau d’expression protéique de GLT-1. Ainsi, des facteurs solubles autres que le lactate sont sécrétés par des astrocytes en condition de perturbation métabolique et peuvent potentiellement réguler l’activité des transporteurs du glutamate et contribuer à la pathogenèse du syncytium astroglial. En outre, la ceftriaxone, un antibiotique de la famille des β-lactamines, augmente de façon différentielle l’expression du variant-d’épissage GLT-1 dans le colliculus inférieur chez le rat DT et en culture d’astrocytes DT. Ces résultats suggèrent que la ceftriaxone peut constituer une avenue thérapeutique dans la régulation de l’activité des transporteurs du glutamate lors de DT. Pour conclure, la mort cellulaire d’origine excitotoxique lors de DT survient en conséquence d’une dysfonction mitochondriale associée à une perturbation du métabolisme énergétique cérébral. La modification de l’expression des transporteurs du gluatamate est sous le contrôle des voies de signalisation NFkB dépendantes du facteur PARP-1. De plus, l’inhibition métabolique et l’augmentation des sécrétions de lactate observées lors de DT peuvent également constituer un autre mécanisme physiopathologique expliquant la diminution d’expression des transporteurs de glutamate. Enfin, la ceftriaxone pourrait représenter une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement de la régulation de l’expression des transporteurs du glutamate et de la perte neuronale associés à l’excitotoxicité observée lors de DT.

Excitabilité du système miroir : une étude de stimulation magnétique transcrânienne sur le chant et le langage

La perception de mouvements est associée à une augmentation de l’excitabilité du cortex moteur humain. Ce système appelé « miroir » sous-tendrait notre habileté à comprendre les gestes posés par une tierce personne puisqu’il est impliqué dans la reconnaissance, la compréhension et l’imitation de ces gestes. Dans cette étude, nous examinons de quelle façon ce système miroir s’implique et se latéralise dans la perception du chant et de la parole. Une stimulation magnétique transcrânienne (TMS) à impulsion unique a été appliquée sur la représentation de la bouche du cortex moteur de 11 participants. La réponse motrice engendrée a été mesurée sous la forme de potentiels évoqués moteurs (PÉMs), enregistrés à partir du muscle de la bouche. Ceux-ci ont été comparés lors de la perception de chant et de parole, dans chaque hémisphère cérébral. Afin d’examiner l’activation de ce système moteur dans le temps, les impulsions de la TMS ont été envoyées aléatoirement à l’intérieur de 7 fenêtres temporelles (500-3500 ms). Les stimuli pour la tâche de perception du chant correspondaient à des vidéos de 4 secondes dans lesquelles une chanteuse produisait un intervalle ascendant de deux notes que les participants devaient juger comme correspondant ou non à un intervalle écrit. Pour la tâche de perception de la parole, les participants regardaient des vidéos de 4 secondes montrant une personne expliquant un proverbe et devaient juger si cette explication correspondait bien à un proverbe écrit. Les résultats de cette étude montrent que les amplitudes des PÉMs recueillis dans la tâche de perception de chant étaient plus grandes après stimulation de l’hémisphère droit que de l’hémisphère gauche, surtout lorsque l’impulsion était envoyée entre 1000 et 1500 ms. Aucun effet significatif n’est ressorti de la condition de perception de la parole. Ces résultats suggèrent que le système miroir de l’hémisphère droit s’active davantage après une présentation motrice audio-visuelle, en comparaison de l’hémisphère gauche.

Le rôle de l’inflammation dans le développement des complications neurologiques associées à l’insuffisance hépatique aiguë chez la souris

L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par la perte soudaine de la fonction hépatique résultant de la nécrose massive des hépatocytes en l’absence de pathologie hépatique préexistante. L’IHA s’accompagne de perturbations métaboliques et immunologiques qui peuvent entraîner l’apparition de complications périphériques et cérébrales telles qu’un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), une encéphalopathie hépatique (EH), un œdème cérébral, une augmentation de la pression intracrânienne, et la mort par herniation du tronc cérébral. Les infections sont une complication fréquente de l’IHA et elles sont associées à un risque accru de développer un SIRS et une aggravation subséquente de l’EH avec un taux de mortalité augmenté. L’ammoniaque joue un rôle majeur dans les mécanismes physiopathologiques qui mènent au développement de l’EH et de l’œdème cérébral, et des études récentes suggèrent que les cytokines pro-inflammatoires sont également impliquées. Le but de cette thèse est d’étudier le rôle des cytokines pro-inflammatoires circulantes et cérébrales dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral lors d’IHA. Dans l’article 1, nous démontrons que l’inhibition périphérique du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) par l’etanercept retarde la progression de l’EH en diminuant le dommage hépatocellulaire, réduisant l’inflammation périphérique et centrale ainsi que le stress oxydatif/nitrosatif hépatique et cérébral associé chez la souris avec une IHA induite par l’azoxyméthane (AOM). Ces résultats démontrent un rôle important du TNF-α dans la physiopathologie de l’EH lors d’IHA d’origine toxique et suggèrent que l’etanercept pourrait constituer une approche thérapeutique dans la prise en charge des patients en attente de transplantation hépatique. Dans l’article 2, nous simulons la présence d’une infection chez la souris avec une IHA induite par l’AOM pour mettre en évidence une éventuelle augmentation de la réponse inflammatoire. Nous démontrons que l’endotoxémie induite par le lipopolysaccharide (LPS) précipite la survenue du coma et aggrave la pathologie hépatique. Les cytokines pro-inflammatoires systémiques et cérébrales sont augmentées de façon synergique par le LPS lors d’IHA et résultent en une activation accrue de la métalloprotéinase matricielle-9 cérébrale qui s’accompagne d’une extravasation d’immunoglobulines G (IgG) dans le parenchyme cérébral. Ces résultats démontrent une augmentation majeure de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui contribue à la pathogenèse de l’EH lors d’IHA en condition infectieuse. Les résultats de l’article 3 démontrent que l’augmentation de la perméabilité de la BHE lors d’IHA induite par l’AOM en condition non infectieuse ne résulte pas de l’altération de l’expression des protéines constitutives de la BHE. Dans l’article 4, nous démontrons que l’exposition d’astrocytes en culture à des concentrations physiopathologiques d’ammoniaque ou d’interleukine-1β résulte en l’altération de gènes astrocytaires impliqués dans la régulation du volume cellulaire et dans le stress oxydatif/nitrosatif. Un effet additif est observé dans le cas d’un traitement combiné au niveau des gènes astrocytaires impliqués dans le stress oxydatif/nitrosatif. L’ensemble des résultats de cette thèse démontre un rôle important de l’inflammation périphérique et cérébrale dans la survenue des complications neurologiques lors d’IHA et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués pourrait contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA en attente de transplantation.