Influence de l’hypoxie dans la régulation du pH et les conséquences dans la progression tumorale et la résistance à la chimiothérapie

Résumé : La formation de métastases s’inscrit comme la finalité d’un processus darwinien dans lequel les cellules tumorales subissent des altérations génétiques et épigénétiques dans l’unique but de préserver un avantage prolifératif. L’environnement hypoxique, caractéristique des tumeurs solides, se révèle comme une pression de sélection et un facteur déterminant dans la progression tumorale. Face à l’hypoxie, une des adaptations majeures des cellules tumorales est le déséquilibre du pH cellulaire qui mène à la formation de métastases et à la résistance à la chimiothérapie. Cette thèse met en lumière de nouveaux liens moléculaires entre l’hypoxie et la régulation du pH dans des contextes d’invasion cellulaire et de chimiorésistance. Les échangeurs d’ions NHE1 et NHE6 sont au cœur de ces études où de nouveaux rôles dans la progression du cancer leur ont été attribués. Premièrement, nous avons observé l’influence de l’hypoxie sur la régulation de NHE1 par p90RSK et les conséquences fonctionnelles de cette interaction dans l’invasion cellulaire par les invadopodes. En conditions hypoxiques, NHE1 est activé par p90RSK résultant en une acidification extracellulaire. En modifiant le pH, NHE1 stimule la formation des invadopodes et la dégradation de la matrice extracellulaire. Ainsi, la phosphorylation de NHE1 par p90RSK en hypoxie apparaît comme un biomarqueur potentiel des cancers métastatiques. Peu étudié, le pH endosomal peut intervenir dans la chimiorésistance mais les mécanismes sont inconnus. Nous avons développé une méthode pour mesurer précisément le pH endosomal par microscopie. Ceci a permis d’illuminer un nouveau mécanisme de résistance induit par l’hypoxie et mettant en vedette l’échangeur NHE6. L’hypoxie favorise l’interaction de NHE6 avec RACK1 à la membrane plasmique empêchant la localisation endosomale de l’échangeur. Cette interaction mène à la séquestration de la doxorubicine dans des endosomes sur-acidifiés. Ces travaux mettent en évidence pour la première fois le rôle du pH endosomal et l’échangeur NHE6 comme des éléments centraux de la chimiorésistance induite par l’hypoxie. Cette thèse renforce donc l’idée voulant que les interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement hypoxique sont le « talon d’Achille » du cancer et la régulation du pH cellulaire est primordiale dans l’adaptation des cellules à l’hypoxie et l’instauration du phénotype malin du cancer. La découverte de nouveaux rôles pro-tumoraux pour NHE1 et NHE6 les placent à l’avant-plan pour le développement de stratégies thérapeutiques orientées contre la formation de métastases et la chimiorésistance.

Dégradation chimique de l’interface cathodique carbone-fonte de cellules de production d’aluminium

Les producteurs d’aluminium sont des acteurs majeurs dans l’économie du Québec. Le métal gris est apprécié pour sa légèreté et sa résistance à la corrosion. Bien qu’il possède des qualités indéniables, sa production consomme une quantité considérable d’électricité. L’amélioration de l’efficacité énergétique du procédé est donc primordiale d’un point de vue économique et environnemental. L’étude du contact électrique entre le carbone et la fonte à l’intérieur de l’ensemble cathodique fait partie de la liste des paramètres pour optimiser la consommation énergétique de la cellule Hall-Héroult. Ce contact doit offrir une résistance minimale au passage du courant nécessaire pour la réaction d’électrolyse. Au cours du temps, la qualité du contact se dégrade en raison de la transformation physique et chimique des matériaux. Cette thèse se concentre sur l’étude de la dégradation chimique de la surface de la fonte. La première partie étudie la pénétration des composés chimiques provenant du bain d’électrolyse à l’intérieur du bloc de carbone. Le gonflement sodique suit généralement la diffusion du sodium, un sous-produit de la réaction cathodique, et du bain. Le gonflement causé par le sodium a été mesuré directement à l’aide de LVDT alors que la diffusion du bain électrolytique a été déterminée par microtomographie à rayons X. La seconde partie évalue le mécanisme de la dégradation du contact électrique entre le carbone et la fonte. Des travaux en laboratoire ont été réalisés pour quantifier l’impact des paramètres d’opération. Les résultats obtenus ont été comparés par la suite à des échantillons industriels provenant de deux technologies pour évaluer leur degré de dégradation. Un modèle numérique a été calibré à partir de ces résultats pour estimer l’effet de la dégradation de la fonte sur la chute de voltage cathodique. Les résultats démontrent que les paramètres d’opération de la cellule d’électrolyse ont des effets sur la vitesse de pénétration des espèces chimiques dans le bloc de carbone. Un bain plus riche en sodium ou une densité de courant cathodique plus élevée augmente la vitesse de pénétration. La présence d’une nappe d’aluminium au démarrage de l’électrolyse au contraire divise le gonflement et la pénétration du bain de moitié. La vitesse de dégradation de la fonte suit la même tendance. De plus, une augmentation de température de 50 °C provoque une fusion partielle de la surface de la fonte. Ces résultats intégrés au modèle numérique montre que la dégradation du contact entre le carbone et la fonte augmente la chute de voltage cathodique mais aussi change la distribution du courant à la surface du bloc de carbone. La détermination du mécanisme de dégradation de la fonte par des essais en laboratoire combinée avec la pénétration des espèces chimiques constitue l’apport original de cette thèse et ceci permet d’éclaircir le processus d’évolution de ce contact électrique sous condition d’opération.

EL PROCESO DE URBANIZACION EN LA PERIFERIA DEL AREA METROPOLITANA: LOS CASOS DE TURRUCARES Y MONTE DE LA CRUZ

Este avance de investigación pretende ofrecer una visión preliminar de un fenómeno bastante reciente que se está dando en Costa Rica y particularmente en el Valle Central: la urbanización del espacio agrícola. Este proceso se está desarrollando más allá del espacio suburbano y presenta una especialidad diferente, ya que aquí la organización social campesina y las actividades agropecuarias siguen siendo predominantes. Sin embargo, esta extremadamente vinculado con el proceso de metropolizacion que surge en el país. Se está asistiendo, pues, a una reubicación de los espacios residenciales de las clases de mejores ingresos, las cuales influenciadas tal vez por un modelo ideológico importado, buscan poder disfrutar de las ventajas que ofrece el espacio rural pero con la posibilidad de seguir trabajando en la ciudad y seguir gozando de los servicios urbanos. La  rural-urbanización dentro de una estrategia global de estructuración del espacio puede ser considerada como un mecanismo de selección y una apropiación de los mejores lugares donde se dará la futura de expansión urbana. Desde esta perspectiva, resulta interesante llamar la atención de cómo ciertos sectores sociales están proyectando desde ahora la futura expansión del espacio metropolitano.   SUMMARY This preliminary investigative report presents a viewpoint about a very recent phenomenon that is occurring in Costa Rica and especially in the Central Valley: the urbanization of the agrarian space. This process is developing beyond the suburban areas and presents a different spacial structure because in these areas, the rural social structures and the livestock and agricultural activities are still predominant. Nevertheless, such activities are very much related to the urbanization process occurring in the country. As such, we are witnessing a reubication of the residential structure of the high-income classes, of which, influenced perhaps by an improved idiologic model, hope to enjoy the advantages offered by a rural area but also taking advantage of the convenience offered by the urban benefits; plus the opportunity to keep working in the city. The process of rural urbanization conceived in a global strategy of spatial structures, can be considered as a selection and appropriation mechanism of the best areas for the future urban expansion. From this perspective, it is interesting to call attention to the process by which certain social sectors are now projecting the future organization of the metropolitan area.  In reference to the real-estate capital invested in the study areas, and specifically to Costa Rica capital, this investment in the promotion of real-estate, acts as a shelter sector, by changing the course of direction of the capital accumulated in the other economic sectors, especially considering that the real-estate sector insures more secure profits in spite of the relatively insignificant recuperation rate of the capital investment comparison to the industrial sector, where more capital risks occur, above all during an economic crisis.  At present, the zones influenced by rural urbanization are affected by a modification in their productive structure, in other words, what were once agricultural zones, are now converted to residential zones. This produces spectacular changes in the composition of the work force by producing service-oriented employment that leads to the following abandonment of the agricultural activities.  From a social point of view, this rural urbanization pattern provokes a marked spatial segregation, in which an exclusive high income social group with a particularly consuming life style is noted at one level, and on the other, social groups that inhered patterns of rural life with more traditional lifestyles. In reference to the community level in the study areas, localized conflicts have emerged between local people and the new residents. These conflicts are highly conditioned by the insertion in the communities of these new residents.       RESUME   Ce document préliminaire décrit un phénomène assez récent au Costa Rica, qui affecte plus particulièrement la « Vallée Centrale ». il s’agit de l’urbanisation de l’espace agricole.  Ce sont des espaces franchement ruraux, bien au-delà des banlieues, qui sont affectés par ce processus qui, en conséquence, montre des caractères différents: comme se maintien de la organisation social liée aux activités agricoles; en face l’infiltration d’un autre mode de vie dû à sa transformation en espace résidentiel pour classes aux revenus élevés qui, peut-être, influencées par un modèle culturel importé, préfèrent une localisation qui puisée leus offrir à  la fois les avantages de vivre dans un espace rural avec ceux de la ville, lieu de travail suffisamment proche dont elles continuent à pouvoir utiliser ses services. Ce modèle culturel doit être considère en fonction du processus de métropolitain apparu dan le pays. L’urbanisation de l’espace rural, dans une stratégie globale de structuration de l’espace peut se considérer comme un mécanisme de sélection et d’appropriation des meilleurs sites de l’expansion urbaine future.  Dans cette perspective, il est intéressant de constater qu’il existe déjà, de la part certains secteurs sociaux, un projet d’organisation de l’espace métropolitain futur. Le foncier est considéré comme un secteur refuge pour les capitaux nationaux d’où l’intérêt de la spéculation pour ces zones. En effet, ce placement, plus sûr, malgré un plus faible taux de récupération du capital, est préfère à d’ autres- comme l’investissement industriel- plus rentables, mais plus risqués, surtout en temps de crise. L’urbanisation de l’espace rural s’accompagne d’une modification des structures productives : moins d’agriculture et évolution de l’emploi vers le tertiaire liée à la présence de nouveaux résidents. Du point de vue social, cette situation se traduit par une très nette ségrégation spatiale. D’un côte, un group socio-économique aux revenus élèves représentant  la société de consommation ; de l’autre, les ruraux au style de vie plus traditionnel. Il en résulte une certaine tension entre les deux groupes.