NURBS-Based Geometry Parameterization for Aerodynamic Shape Optimization

La motivación de esta tesis es el desarrollo de una herramienta de optimización automática para la mejora del rendimiento de formas aerodinámicas enfocado en la industria aeronáutica. Este trabajo cubre varios aspectos esenciales, desde el empleo de Non-Uniform Rational B-Splines (NURBS), al cálculo de gradientes utilizando la metodología del adjunto continuo, el uso de b-splines volumétricas como parámetros de diseño, el tratamiento de la malla en las intersecciones, y no menos importante, la adaptación de los algoritmos de la dinámica de fluidos computacional (CFD) en arquitecturas hardware de alto paralelismo, como las tarjetas gráficas, para acelerar el proceso de optimización. La metodología adjunta ha posibilitado que los métodos de optimización basados en gradientes sean una alternativa prometedora para la mejora de la eficiencia aerodinámica de los aviones. La formulación del adjunto permite calcular los gradientes de una función de coste, como la resistencia aerodinámica o la sustentación, independientemente del número de variables de diseño, a un coste computacional equivalente a una simulación CFD. Sin embargo, existen problemas prácticos que han imposibilitado su aplicación en la industria, que se pueden resumir en: integrabilidad, rendimiento computacional y robustez de la solución adjunta. Este trabajo aborda estas contrariedades y las analiza en casos prácticos. Como resumen, las contribuciones de esta tesis son: • El uso de NURBS como variables de diseño en un bucle de automático de optimización, aplicado a la mejora del rendimiento aerodinámico de alas en régimen transónico. • El desarrollo de algoritmos de inversión de punto, para calcular las coordenadas paramétricas de las coordenadas espaciales, para ligar los vértices de malla a las NURBS. • El uso y validación de la formulación adjunta para el calculo de los gradientes, a partir de las sensibilidades de la solución adjunta, comparado con diferencias finitas. • Se ofrece una estrategia para utilizar la geometría CAD, en forma de parches NURBS, para tratar las intersecciones, como el ala-fuselaje. • No existen muchas alternativas de librerías NURBS viables. En este trabajo se ha desarrollado una librería, DOMINO NURBS, y se ofrece a la comunidad como código libre y abierto. • También se ha implementado un código CFD en tarjeta gráfica, para realizar una valoración de cómo se puede adaptar un código sobre malla no estructurada a arquitecturas paralelas. • Finalmente, se propone una metodología, basada en la función de Green, como una forma eficiente de paralelizar simulaciones numéricas. Esta tesis ha sido apoyada por las actividades realizadas por el Área de Dinámica da Fluidos del Instituto Nacional de Técnica Aeroespacial (INTA), a través de numerosos proyectos de financiación nacional: DOMINO, SIMUMAT, y CORESFMULAERO. También ha estado en consonancia con las actividades realizadas por el departamento de Métodos y Herramientas de Airbus España y con el grupo Investigación y Tecnología Aeronáutica Europeo (GARTEUR), AG/52. ABSTRACT The motivation of this work is the development of an automatic optimization strategy for large scale shape optimization problems that arise in the aeronautics industry to improve the aerodynamic performance; covering several aspects from the use of Non-Uniform Rational B-Splines (NURBS), the calculation of the gradients with the continuous adjoint formulation, the development of volumetric b-splines parameterization, mesh adaptation and intersection handling, to the adaptation of Computational Fluid Dynamics (CFD) algorithms to take advantage of highly parallel architectures in order to speed up the optimization process. With the development of the adjoint formulation, gradient-based methods for aerodynamic optimization become a promising approach to improve the aerodynamic performance of aircraft designs. The adjoint methodology allows the evaluation the gradients to all design variables of a cost function, such as drag or lift, at the equivalent cost of more or less one CFD simulation. However, some practical problems have been delaying its full implementation to the industry, which can be summarized as: integrability, computer performance, and adjoint robustness. This work tackles some of these issues and analyse them in well-known test cases. As summary, the contributions comprises: • The employment of NURBS as design variables in an automatic optimization loop for the improvement of the aerodynamic performance of aircraft wings in transonic regimen. • The development of point inversion algorithms to calculate the NURBS parametric coordinates from the space coordinates, to link with the computational grid vertex. • The use and validation of the adjoint formulation to calculate the gradients from the surface sensitivities in an automatic optimization loop and evaluate its reliability, compared with finite differences. • This work proposes some algorithms that take advantage of the underlying CAD geometry description, in the form of NURBS patches, to handle intersections and mesh adaptations. • There are not many usable libraries for NURBS available. In this work an open source library DOMINO NURBS has been developed and is offered to the community as free, open source code. • The implementation of a transonic CFD solver from scratch in a graphic card, for an assessment of the implementability of conventional CFD solvers for unstructured grids to highly parallel architectures. • Finally, this research proposes the use of the Green's function as an efficient paralellization scheme of numerical solvers. The presented work has been supported by the activities carried out at the Fluid Dynamics branch of the National Institute for Aerospace Technology (INTA) through national founding research projects: DOMINO, SIMUMAT, and CORESIMULAERO; in line with the activities carried out by the Methods and Tools and Flight Physics department at Airbus and the Group for Aeronautical Research and Technology in Europe (GARTEUR) action group AG/52.

Pragmática

Real Pragmática fechada el 24 de septiembre de 1736

[Ordenanzas reales]

Hay un ejemplar encuadernado con: Real Cedula con las nuevas ordenanzas que su magestad... y... su Real Junta General de Comercio, Moneda y Minas concede a la congregacion colegio y arte de Plateros de la ciudad... de Valencia... en 28 de Abril de 1761. (XVIII/3734).

Estudio del estado de la vegetación de ribera en la España peninsular. Implicaciones de la alteración hidrológica y herramientas para su manejo y gestión

El objetivo general de este trabajo es explorar las potenciales interacciones entre la alteración hidrológica y el estado de la vegetación de ribera en diversas cuencas hidrográficas españolas. La mayor parte del área de estudio está dentro de la región Mediterránea, una región caracterizada por un particular comportamiento climatológico, ecológico y socio-económico. Las cuencas estudiadas son: Guadiana, Guadalquivir, Tajo, y Duero. Para complementar el estudio y comparar resultados con otras regiones climáticas españolas se estudiaron dos Demarcaciones atlánticas: Cantábrico y Miño-Sil. El funcionamiento fluvial, en las áreas mediterráneas, presenta grandes variaciones en el régimen hídrico, siendo uno de los principales controladores de la estructura, composición y distribución de la vegetación de ribera. Para investigar las interacciones mencionadas previamente, se presenta un nuevo índice, Riparian Forest Evaluation (RFV). El objetivo de este índice es valorar el estado de la vegetación de ribera en base a los principales controladores hidro-morfológicos responsables de la dinámica fluvial, y por tanto, relacionados con el desarrollo del corredor ribereño. RFV divide la evaluación del bosque de ribera en cuatro componentes: continuidad longitudinal, transversal, y vertical (dimensiones espaciales), y condiciones del regenerado (dimensión temporal). La clasificación final está basada en las mismas cinco clases fijadas por la Directiva europea Marco del Agua (DMA) (2000/60/CE) para valorar el estado ecológico de las masas de agua. La aplicación de este índice en 187 masas de agua ha mostrado su facilidad de aplicación y su consistencia desde un punto de vista legislativo y técnicocientífico. En paralelo al diseño del índice RFV, se ha desarrollado una nueva herramienta para dar apoyo a la evaluación del bosque de ribera (RFV) y la extracción de variables hidromorfológicas a escala de masa de agua en lugar de a escala local (muestreo de campo local). Se trata de Riparian Characterisation by LiDAR (RiC-DAR), que permite valorar el estado del bosque de ribera de una manera semiautomática, en un modo cuasi-continuo, usando LiDAR de alta resolución. Esto hecho permite mejorar significativamente la calidad y cantidad de información comparado con la toma de datos en campo, lo que permite reducir los recursos, particularmente cuando se trabaja a escala de masas de agua. Una de las potenciales causas de la degradación del bosque de ribera es la alteración hidrológica; así una vez se ha realizado la evaluación del bosque de ribera basada en elementos hidro-morfológicos ligados al régimen hídrico (RFV), se han identificado las potenciales relaciones entre la alteración hidrológica y la degradación de la vegetación riparia. Para ello, se requiere contar con series de aforos fiables y de una duración apropiada. Para satisfacer este requerimiento, se ha creado una nueva herramienta: el Servidor de Datos para el Estudio de la Alteración Hidrológica (SEDAH). Esta herramienta genera datos diarios y mensuales completados para más años, construyendo así bases de datos más aptas para el estudio de la alteración hidrológica. (http://ambiental.cedex.es/Sedah) Haciendo uso de las herramientas y métodos desarrollados previamente, se han calculado diferentes indicadores de alteración hidrológica en 87 masas de agua que han sido analizados conjuntamente con el estado de la vegetación de ribera. Los resultados estadísticos han mostrado relaciones significativas entre ellos: la degradación de la vegetación podría estar fuertemente ligada a la alteración del régimen hídrico en años secos y a las sequías en el entorno mediterráneo. A su vez se ha analizado la relación del estado del bosque de ribera con el estado ecológico basado en la DMA, mostrando una relación no significativa. Esta y otras potenciales relaciones son discutidas a lo largo del documento. Los resultados permiten proponer recomendaciones de gestión de la vegetación de ribera y de manejo del régimen de caudales para masas de agua reguladas. ABSTRACT The general objective of this work is to explore the potential interactions between hydrologic alteration and degradation of the riparian vegetation, mainly focused in the Mediterranean Environment. The majority of the study area is part of the Spanish Mediterranean region, a geographical environment characterized by a singular climatologic, ecological and socio-economical behavior. The basins analysed in this work are: Guadiana, Guadalquivir, Tagus, Douro. In order to complete the results and compare those to other climatic regions in Spain, two Atlantic Districts where selected: Cantábrico and Miño-Sil. The river functioning, in the Mediterranean areas, presents great variations in the flow regimes being one of the main drivers of the riparian vegetation development. To explore the interactions stated above, a new index is presented, Riparian Forest Evaluation (RFV). This index is aimed to assess the status of the riparian vegetation based on the main hydromorphological drivers responsible of the river dynamic, and so, related to the development of the riparian corridor. RFV split the evaluation of the riparian forest into four components: longitudinal continuity, transversal continuity, vertical (structure) continuity and regeneration (temporal) continuity. The final classification is based in the same five classes to those stated in the European Water Frame Work directive to assess the ecological status. The application of this index over 187 water bodies has shown to be easily applicable and consistent from a regulatory perspective. In parallel to the design of RFV, a new tool has been developed to enhance the evaluation of the riparian forest and river morphology (RFV and morphological parameters) at water body scale rather than at local scale, i.e. when field surveyed at different sites. The Riparian Characterisation by LiDAR, RiC-DAR allows to assess the status of the riparian vegetation semi-automatically in a quasi-continuous way using high resolution LiDAR. This improves significantly the quantity and quality of information gathered through field sampling methods, reducing resources when working at larger scales. One of the potential major causes of degradation of the riparian forest is the hydrologic alteration; hence, once the evaluation of the riparian forest is done consistently based on hydro-morphological features linked to the hydrological regime (RVF), this work has identified potential relationships between hydrologic alteration and degradation of riparian vegetation. In order to do this, it is required to count with reliable series of flow records describing both reference and altered regimes. To satisfy this need, a new tool has been created, SEDAH, data server for assessing hydrologic alteration. This tool has completed daily and monthly gaps in the flow series to build up an improved database to assess the hydrologic alteration. This application is available on line (http://ambiental.cedex.es). Making use of the tools and methods developed previously, this work uses these data to work out indicators of hydrologic alteration through 87 water bodies to be analysed against the riparian status. These indicators are statistically analysed exploring significant relationships with the status of riparian vegetation and ecological status, showing some potential significant relationships; hence it seems that the degradation of riparian vegetation, particularly the regeneration, is associated with the alteration of the hydrologic regimen in dry years and draughts in Mediterranean environments. Furthermore, the analysis of the status of the ecological status and the status of the riparian vegetation has shown the lack of significant influence of the riparian vegetation in the final ecological status using the WFD approach applied in Spain. This and other potential relationships are discussed in this work. The results allow giving guidance on the management of both riparian vegetation and environmental flows of water bodies affected by flow regulation.

Los árboles singulares en el paisaje. Propuesta de un modelo para su evaluación: el caso del territorio histórico de Álava

La Tesis Doctoral que se presenta trata de profundizar en el conocimiento del patrimonio arbóreo, en la cuestión de la evaluación y la singularidad a nivel de ejemplares y agrupaciones. La metodología incorpora nuevas herramientas, modelos y criterios utilizados en la valoración del paisaje y de los recursos naturales. Siendo el árbol un generador de espacio y habitats, solo o en masa, es vínculo entre la naturaleza y el ser humano, las comunidades y sus costumbres. Desde estos parámetros se indagan los procesos que permiten estimar el significado, la importancia y el valor del árbol para llevarlo a una consideración de Singular y/o Monumental. El estudio se basa en los sistemas de catalogación, tras el reconocimiento, localization y selección de ejemplares. Así mismo, se explora la relación sistémica entre árbol y entorno para poner de relieve la importancia del árbol en la configuración de determinados paisajes culturales y ecológicos -como son los robledales de antiguos trasmochos en Euskadi-. Sobre un primer inventario se realiza un estudio pormenorizado de cada árbol registrado y, en un procedimiento paramétrico, se definen criterios -ecológicos y paisajísticos, etnográficos y culturales- de selección de elementos y de evaluación. La obtención de distintos índices de singularidad para los árboles, utilizando modelos tanto cualitativos como cuantitativos, sirve como vía hacia una categorization de los árboles muestreados. A partir de la figura de "Árbol Singular", recogida en la Ley 16/ 1994, de Conservación de la Naturaleza del País Vasco se realiza una revisión del marco legislativo y el régimen de protección, haciendo un análisis a nivel local, autonómico y estatal. Dicho examen pone de manifiesto la diversidad de contextos y significados bajo los que se presentan los árboles. Se muestra también una (in)definición: cierta ambigüedad en torno a la definición que induce a diferentes interpretaciones y nomenclaturas en un intento de delimitar la categoría para regularlo jurídicamente. Estas figuras concebidas desde las políticas de protección ambiental, no siempre resultan del todo efectivas. El Catálogo de Árboles Singulares del País Vasco, creado por Decreto como instrumento para poner en valor estos recursos naturales, no ha sido actualizado desde hace casi veinte años. Sin embargo, se han llevado a cabo iniciativas de ampliación como el trabajo impulsado por el Departamento de Medio Ambiente y Biodiversidad de la Diputación Foral de Álava para el inventario de los árboles singulares del Territorio Histórico de Álava y la propuesta de catálogo a partir del cual se desarrolla esta Tesis Doctoral. Desde estas reflexiones y el desarrollo de modelos para la evaluación y catalogación de los ejemplares registrados, la investigación trata de descifrar cómo observamos a los árboles con los que nos vinculamos, cómo son identificados, a través de qué otros parámetros intangibles les damos valor, y por qué necesitamos clasificarlos. El trabajo concluye con propuestas y acciones alternativas para la conservación y mejora de los árboles que se proponen como singulares, entre ellas, la divulgación y la sensibilización para garantizar el compromiso y la ampliación en el futuro de un catálogo abierto para los árboles de interés. ABSTRACT The PhD thesis here presented tries to deepen the knowledge of tree heritage, the issue of evaluation and singularity where it comes to either specimen or groups. The methodology includes new tools, models and criteria to be used in the assessment of landscape and natural resources. With the tree being a creator of space and habitats, alone or in groups, it is a link between nature and humans, societies and their habits. Using these parameters processes are being sought after: processes that allow us to assess the meaning, the importance and the value of trees in order to lead us to considering a tree as being a 'Singular tree' and/or 'Heritage tree'. The research is based on cataloging systems, after recognizing, localizing and selecting of specimen. This way, the systemic relation between the tree and its surrounding is being explored to get a view on the importance of trees in certain cultural and ecological landscapes -such as the oak fields consisting of ancient pollards in the Basque Country-. After a first inventory a detailed study is performed of each registered tree and, using a parametric method, criteria for selection of elements and evaluation are defined -ecological and those concerning the landscape, as well as ethnographical and cultural-. The creation of different indexes of singularity for trees, using qualitative as well as quantitative models, serves as a way to categorize the selected trees. A revision is done on legislation and the protection regimen, analyzing on a local, autonomic state and national level, parting from the concept of the Singular Tree, as included in the Law 16/1994, of Nature Conservation of Basque Coutry. This review proves the diversity of contexts and meanings in which the trees are being presented. Also an (un)definition appears; certain ambiguity of the definition which induces different interpretations and nomenclatures in an attempt to limit categorization in order to legally regulate. These concepts created out of environment protection politics do not always turn out to be completely effective. The Catalogue of Singular Trees in the Basque Country, created by decree as an instrument to value these natural resources, has not been updated since almost twenty years. However, there have been initiatives of amplification such as the work promoted by the Environment and Biodiversity Service of Provincial Council of Alava to create the inventory of singular trees of the Historical Territory of Álava and the catalogue proposal which forms the starting point of this PhD thesis. Parting from these considerations and the development of models for evaluation and cataloging of the registered specimen, the investigation attempts to unravel the way we observe the trees with which we link, how they are identified, by which intangible parameters we assess them and why we need to classify them. This study ends with proposals and alternative actions for the conservation and improvement of the trees that are being proposed as being singular. Among them are the publication and creating of awareness to guarantee the commitment and the development of an open catalogue for significant trees.

A technological framework based on automatic messaging for improving adherence of diabetic patients

En todo el mundo se ha observado un crecimiento exponencial en la incidencia de enfermedades crónicas como la hipertensión y enfermedades cardiovasculares y respiratorias, así como la diabetes mellitus, que causa un número de muertes cada vez mayor en todo el mundo (Beaglehole et al., 2008). En concreto, la prevalencia de diabetes mellitus (DM) está aumentando de manera considerable en todas las edades y representa un serio problema de salud mundial. La diabetes fue la responsable directa de 1,5 millones de muertes en 2012 y 89 millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) (OMS, 2014). Uno de los principales dilemas que suelen asociarse a la gestión de EC es la adherencia de los pacientes a los tratamientos, que representa un aspecto multifactorial que necesita asistencia en lo relativo a: educación, autogestión, interacción entre los pacientes y cuidadores y compromiso de los pacientes. Medir la adherencia del tratamiento es complicado y, aunque se ha hablado ampliamente de ello, aún no hay soluciones “de oro” (Reviews, 2002). El compromiso de los pacientes, a través de la participación, colaboración, negociación y a veces del compromiso firme, aumentan las oportunidades para una terapia óptima en la que los pacientes se responsabilizan de su parte en la ecuación de adherencia. Comprometer e involucrar a los pacientes diabéticos en las decisiones de su tratamiento, junto con expertos profesionales, puede ayudar a favorecer un enfoque centrado en el paciente hacia la atención a la diabetes (Martin et al., 2005). La motivación y atribución de poder de los pacientes son quizás los dos factores interventores más relevantes que afectan directamente a la autogestión de la atención a la diabetes. Se ha demostrado que estos dos factores desempeñan un papel fundamental en la adherencia a la prescripción, así como en el fomento exitoso de un estilo de vida sana y otros cambios de conducta (Heneghan et al., 2013). Un plan de educación personalizada es indispensable para proporcionarle al paciente las herramientas adecuadas que necesita para la autogestión efectiva de la enfermedad (El-Gayar et al. 2013). La comunicación efectiva es fundamental para proporcionar una atención centrada en el paciente puesto que influye en las conductas y actitudes hacia un problema de salud ((Frampton et al. 2008). En este sentido, la interactividad, la frecuencia, la temporalización y la adaptación de los mensajes de texto pueden promover la adherencia a un régimen de medicación. Como consecuencia, adaptar los mensajes de texto a los pacientes puede resultar ser una manera de hacer que las sugerencias y la información sean más relevantes y efectivas (Nundy et al. 2013). En este contexto, las tecnologías móviles en el ámbito de la salud (mHealth) están desempeñando un papel importante al conectar con pacientes para mejorar la adherencia a medicamentos recetados (Krishna et al., 2009). La adaptación de los mensajes de texto específicos de diabetes sigue siendo un área de oportunidad para mejorar la adherencia a la medicación y ofrecer motivación a adultos con diabetes. Sin embargo, se necesita más investigación para entender totalmente su eficacia. Los consejos de texto personalizados han demostrado causar un impacto positivo en la atribución de poder a los pacientes, su autogestión y su adherencia a la prescripción (Gatwood et al., 2014). mHealth se puede utilizar para ofrecer programas de asistencia de autogestión a los pacientes con diabetes y, al mismo tiempo, superar las dificultades técnicas y financieras que supone el tratamiento de la diabetes (Free at al., 2013). El objetivo principal de este trabajo de investigación es demostrar que un marco tecnológico basado en las teorías de cambios de conducta, aplicado al campo de la mHealth, permite una mejora de la adherencia al tratamiento en pacientes diabéticos. Como método de definición de una solución tecnológica, se han adoptado un conjunto de diferentes técnicas de conducta validadas denominado marco de compromiso de retroacción conductual (EBF, por sus siglas en inglés) para formular los mensajes, guiar el contenido y evaluar los resultados. Los estudios incorporan elementos del modelo transteórico (TTM, por sus siglas en inglés), la teoría de la fijación de objetivos (GST, por sus siglas en inglés) y los principios de comunicación sanitaria persuasiva y eficaz. Como concepto general, el modelo TTM ayuda a los pacientes a progresar a su próxima fase de conducta a través de mensajes de texto motivados específicos y permite que el médico identifique la fase actual y adapte sus estrategias individualmente. Además, se adoptan las directrices del TTM para fijar objetivos personalizados a un nivel apropiado a la fase de cambio del paciente. La GST encierra normas que van a ponerse en práctica para promover la intervención educativa y objetivos de pérdida de peso. Finalmente, los principios de comunicación sanitaria persuasiva y eficaz aplicados a la aparición de los mensajes se han puesto en marcha para aumentar la efectividad. El EBF tiene como objetivo ayudar a los pacientes a mejorar su adherencia a la prescripción y encaminarlos a una mejora general en la autogestión de la diabetes mediante mensajes de texto personalizados denominados mensajes de retroacción automáticos (AFM, por sus siglas en inglés). Después de una primera revisión del perfil, consistente en identificar características significativas del paciente basadas en las necesidades de tratamiento, actitudes y conductas de atención sanitaria, el sistema elige los AFM personalizados, los aprueba el médico y al final se transfieren a la interfaz del paciente. Durante el tratamiento, el usuario recopila los datos en dispositivos de monitorización de pacientes (PMD, por sus siglas en inglés) de una serie de dispositivos médicos y registros manuales. Los registros consisten en la toma de medicación, dieta y actividad física y tareas de aprendizaje y control de la medida del metabolismo. El compromiso general del paciente se comprueba al estimar el uso del sistema y la adherencia del tratamiento y el estado de los objetivos del paciente a corto y largo plazo. El módulo de análisis conductual, que consiste en una serie de reglas y ecuaciones, calcula la conducta del paciente. Tras lograr el análisis conductual, el módulo de gestión de AFM actualiza la lista de AFM y la configuración de los envíos. Las actualizaciones incluyen el número, el tipo y la frecuencia de mensajes. Los AFM los revisa periódicamente el médico que también participa en el perfeccionamiento del tratamiento, adaptado a la fase transteórica actual. Los AFM se segmentan en distintas categorías y niveles y los pacientes pueden ajustar la entrega del mensaje de acuerdo con sus necesidades personales. El EBF se ha puesto en marcha integrado dentro del sistema METABO, diseñado para facilitar al paciente diabético que controle sus condiciones relevantes de una manera menos intrusiva. El dispositivo del paciente se vincula en una plataforma móvil, mientras que una interfaz de panel médico permite que los profesionales controlen la evolución del tratamiento. Herramientas específicas posibilitan que los profesionales comprueben la adherencia del paciente y actualicen la gestión de envíos de AFM. El EBF fue probado en un proyecto piloto controlado de manera aleatoria. El principal objetivo era examinar la viabilidad y aceptación del sistema. Los objetivos secundarios eran también la evaluación de la eficacia del sistema en lo referente a la mejora de la adherencia, el control glucémico y la calidad de vida. Se reclutaron participantes de cuatro centros clínicos distintos en Europa. La evaluación del punto de referencia incluía datos demográficos, estado de la diabetes, información del perfil, conocimiento de la diabetes en general, uso de las plataformas TIC, opinión y experiencia con dispositivos electrónicos y adopción de buenas prácticas con la diabetes. La aceptación y eficacia de los criterios de evaluación se aplicaron para valorar el funcionamiento del marco tecnológico. El principal objetivo era la valoración de la eficacia del sistema en lo referente a la mejora de la adherencia. En las pruebas participaron 54 pacientes. 26 fueron asignados al grupo de intervención y equipados con tecnología móvil donde estaba instalado el EBF: 14 pacientes tenían T1DM y 12 tenían T2DM. El grupo de control estaba compuesto por 25 pa cientes que fueron tratados con atención estándar, sin el empleo del EBF. La intervención profesional tanto de los grupos de control como de intervención corrió a cargo de 24 cuidadores, entre los que incluían diabetólogos, nutricionistas y enfermeras. Para evaluar la aceptabilidad del sistema y analizar la satisfacción de los usuarios, a través de LimeSurvey, se creó una encuesta multilingüe tanto para los pacientes como para los profesionales. Los resultados también se recopilaron de los archivos de registro generados en los PMD, el panel médico profesional y las entradas de la base de datos. Los mensajes enviados hacia y desde el EBF y los archivos de registro del sistema y los servicios de comunicación se grabaron durante las cinco semanas del estudio. Se entregaron un total de 2795 mensajes, lo que supuso una media de 107,50 mensajes por paciente. Como se muestra, los mensajes disminuyen con el tiempo, indicando una mejora global de la adherencia al plan de tratamiento. Como se esperaba, los pacientes con T1DM recibieron más consejos a corto plazo, en relación a su estado. Del mismo modo, al ser el centro de T2DM en cambios de estilo de vida sostenible a largo plazo, los pacientes con T2DM recibieron más consejos de recomendación, en cuanto a dietas y actividad física. También se ha llevado a cabo una comparación de la adherencia e índices de uso para pacientes con T1DM y T2DM, entre la primera y la segunda mitad de la prueba. Se han observado resultados favorables para el uso. En lo relativo a la adherencia, los resultados denotaron una mejora general en cada dimensión del plan de tratamiento, como la nutrición y las mediciones de inserción de glucosa en la sangre. Se han llevado a cabo más estudios acerca del cambio a nivel educativo antes y después de la prueba, medidos tanto para grupos de control como de intervención. Los resultados indicaron que el grupo de intervención había mejorado su nivel de conocimientos mientras que el grupo de control mostró una leve disminución. El análisis de correlación entre el nivel de adherencia y las AFM ha mostrado una mejora en la adherencia de uso para los pacientes que recibieron los mensajes de tipo alertas, y unos resultados no significativos aunque positivos relacionados con la adherencia tanto al tratamiento que al uso correlacionado con los recordatorios. Por otra parte, los AFM parecían ayudar a los pacientes que no tomaban suficientemente en serio su tratamiento en el principio y que sí estaban dispuestos a responder a los mensajes recibidos. Aun así, los pacientes que recibieron demasiadas advertencias, comenzaron a considerar el envío de mensajes un poco estresante. El trabajo de investigación llevado a cabo al desarrollar este proyecto ofrece respuestas a las cuatro hipótesis de investigación que fueron la motivación para el trabajo. • Hipótesis 1 : es posible definir una serie de criterios para medir la adherencia en pacientes diabéticos. • Hipótesis 2: es posible diseñar un marco tecnológico basado en los criterios y teorías de cambio de conducta mencionados con anterioridad para hacer que los pacientes diabéticos se comprometan a controlar su enfermedad y adherirse a planes de atención. • Hipótesis 3: es posible poner en marcha el marco tecnológico en el sector de la salud móvil. • Hipótesis 4: es posible utilizar el marco tecnológico como solución de salud móvil en un contexto real y tener efectos positivos en lo referente a indicadores de control de diabetes. La verificación de cada hipótesis permite ofrecer respuesta a la hipótesis principal: La hipótesis principal es: es posible mejorar la adherencia diabética a través de un marco tecnológico mHealth basado en teorías de cambio de conducta. El trabajo llevado a cabo para responder estas preguntas se explica en este trabajo de investigación. El marco fue desarrollado y puesto en práctica en el Proyecto METABO. METABO es un Proyecto I+D, cofinanciado por la Comisión Europea (METABO 2008) que integra infraestructura móvil para ayudar al control, gestión y tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 (T1DM) y los que padecen diabetes mellitus de tipo 2 (T2DM). ABSTRACT Worldwide there is an exponential growth in the incidence of Chronic Diseases (CDs), such as: hypertension, cardiovascular and respiratory diseases, as well as diabetes mellitus, leading to rising numbers of deaths worldwide (Beaglehole et al. 2008). In particular, the prevalence of diabetes mellitus (DM) is largely increasing among all ages and constitutes a major worldwide health problem. Diabetes was directly responsible for 1,5 million deaths in 2012 and 89 million Disability-adjusted life year (DALYs) (WHO 2014). One of the key dilemmas often associated to CD management is the patients’ adherence to treatments, representing a multi-factorial aspect that requires support in terms of: education, self-management, interaction between patients and caregivers, and patients’ engagement. Measuring adherence is complex and, even if widely discussed, there are still no “gold” standards ((Giardini et al. 2015), (Costa et al. 2015). Patient’s engagement, through participation, collaboration, negotiation, and sometimes compromise, enhance opportunities for optimal therapy in which patients take responsibility for their part of the adherence equation. Engaging and involving diabetic patients in treatment decisions, along with professional expertise, can help foster a patient-centered approach to diabetes care (Martin et al. 2005). Patients’ motivation and empowerment are perhaps the two most relevant intervening factors that directly affect self-management of diabetes care. It has been demonstrated that these two factors play an essential role in prescription adherence, as well as for the successful encouragement of a healthy life-style and other behavioural changes (Heneghan et al. 2013). A personalised education plan is indispensable in order to provide the patient with the appropriate tools needed for the effective self-management of the disease (El-Gayar et al. 2013). Effective communication is at the core of providing patient-centred care since it influences behaviours and attitudes towards a health problem (Frampton et al. 2008). In this regard, interactivity, frequency, timing, and tailoring of text messages may promote adherence to a medication regimen. As a consequence, tailoring text messages to patients can constitute a way of making suggestions and information more relevant and effective (Nundy et al. 2013). In this context, mobile health technologies (mHealth) are playing significant roles in improving adherence to prescribed medications (Krishna et al. 2009). The tailoring of diabetes-specific text messages remains an area of opportunity to improve medication adherence and provide motivation to adults with diabetes but further research is needed to fully understand their effectiveness. Personalized text advices have proven to produce a positive impact on patients’ empowerment, self-management, and adherence to prescriptions (Gatwood et al. 2014). mHealth can be used for offering self-management support programs to diabetes patients and at the same time surmounting the technical and financial difficulties involved in diabetes treatment (Free et al. 2013). The main objective of this research work is to demonstrate that a technological framework, based on behavioural change theories, applied to mHealth domain, allows improving adherence treatment in diabetic patients. The framework, named Engagement Behavioural Feedback Framework (EBF), is built on top of validated behavioural techniques to frame messages, guide the definition of contents and assess outcomes: elements from the Transtheoretical Model (TTM), the Goal-Setting Theory (GST), Effective Health Communication (EHC) guidelines and Principles of Persuasive Technology (PPT) were incorporated. The TTM helps patients to progress to a next behavioural stage, through specific motivated text messages, and allow clinician’s identifying the current stage and tailor its strategies individually. Moreover, TTM guidelines are adopted to set customised goals at a level appropriate to the patient’s stage of change. The GST was used to build rules to be applied for enhancing educational intervention and weight loss objectives. Finally, the EHC guidelines and the PPT were applied to increase the effectiveness of messages. The EBF aims to support patients on improving their prescription adherence and persuade them towards a general improvement in diabetes self-management, by means of personalised text messages, named Automatic Feedback Messages (AFM). After a first profile screening, consisting in identifying meaningful patient characteristics based on treatment needs, attitudes and health care behaviours, customised AFMs are selected by the system, approved by the professional, and finally transferred into the patient interface. During the treatment, the user collects the data into a Patient Monitoring Device (PMD) from a set of medical devices and from manual inputs. Inputs consist in medication intake, diet and physical activity, metabolic measurement monitoring and learning tasks. Patient general engagement is checked by estimating the usage of the system and the adherence of treatment and patient goals status in the short and the long term period. The Behavioural Analysis Module, consisting in a set of rules and equations, calculates the patient’s behaviour. After behavioural analysis is accomplished, the AFM library and the dispatch setting are updated by the AFM Manager module. Updates include the number, the type and the frequency of messages. The AFMs are periodically supervised by the professional who also participates to the refinement of the treatment, adapted to the current transtheoretical stage. The AFMs are segmented in different categories and levels and patients can adjust message delivery in accordance with their personal needs. The EBF was integrated to the METABO system, designed to facilitate diabetic patients in managing their disease in a less intrusive approach. Patient device corresponds in a mobile platform, while a medical panel interface allows professionals to monitoring the treatment evolution. Specific tools allow professional to check patient adherence and to update the AFMs dispatch management. The EBF was tested in a randomised controlled pilot. The main objective was to examine the feasibility and acceptance of the system. Secondary objectives were also the assessment of the effectiveness of system in terms of adherence improvement, glycaemic control, and quality of life. Participants were recruited from four different clinical centres in Europe. The baseline assessment included demographics, diabetes status, profile information, knowledge about diabetes in general, usage of ICT platforms, opinion and experience about electronic devices and adoption of good practices with diabetes. Acceptance and the effectiveness evaluation criteria were applied to evaluate the performance of the technological framework. The main objective was the assessment of the effectiveness of system in terms of adherence improvement. Fifty-four patients participated on the trials. Twenty-six patients were assigned in the intervention group and equipped with mobile where the EBF was installed: 14 patients were T1DM and 12 were T2DM. The control group was composed of 25 patients that were treated through a standard care, without the usage of the EBF. Professional’s intervention for both intervention and control groups was carried out by 24 care providers, including endocrinologists, nutritionists, and nurses. In order to evaluate the system acceptability and analyse the users’ satisfaction, an online multi-language survey, using LimeSurvey, was produced for both patients and professionals. Results were also collected from the log-files generated in the PMDs, the professional medical panel and the entries of the data base. The messages sent to and from the EBF and the log-files of the system and communication services were recorded over 5 weeks of the study. A total of 2795 messages were submitted, representing an average of 107,50 messages per patient. As demonstrated, messages decrease over time indicating an overall improvement of the care plan’s adherence. As expected, T1DM patients were more loaded with short-term advices, in accordance with their condition. Similarly, being the focus of T2DM on long-term sustainable lifestyle changes, T2DM received more reminders advices, as for diet and physical activity. Favourable outcomes were observed for treatment and usage adherences of the intervention group: for both the adherence indices, results denoted a general improvement on each care plan’s dimension, such as on nutrition and blood glucose input measurements. Further studies were conducted on the change on educational level before and after the trial, measured for both control and intervention groups. The outcomes indicated the intervention group has improved its level of knowledge, while the control group denoted a low decrease. The correlation analysis between the level of adherences and the AFMs showed an improvement in usage adherence for patients who received warnings message, while non-significantly yet even positive indicators related to both treatment and usage adherence correlated with the Reminders. Moreover, the AFMs seemed to help those patients who did not take their treatment seriously enough in the beginning and who were willing to respond to the messages they received. Even though, patients who received too many Warnings, started to consider the message dispatch to be a bit stressful. The research work carried out in developing this research work provides responses to the four research hypothesis that were the motivation for the work: •Hypothesis 1: It is possible to define a set of criteria to measure adherence in diabetic patients. •Hypothesis 2: It is possible to design a technological framework, based on the aforementioned criteria and behavioural change theories, to engage diabetic patients in managing their disease and adhere to care plans. •Hypothesis 3: It is possible to implement the technological framework in the mobile health domain. •Hypothesis 4: It is possible to use the technological framework as a mobile health solution in a real context and have positive effects in terms of diabetes management indicators. The verification of each hypothesis allowed us to provide a response to the main hypothesis: The Main Hypothesis is: It is possible to improve diabetic adherence through a mHealth technological framework based on behavioural change theories. The work carried out to answer these questions is explained in this research work. The framework was developed and applied in the METABO project. METABO is an R&D project, co-funded by the European Commission (METABO 2008) that integrates mobile infrastructure for supporting the monitoring, management, and treatment of type 1 diabetes mellitus (T1DM) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients.

EDUCAÇÃO E DITADURA MILITAR: RELATOS DA HISTÓRIA OFICIAL E A MEMÓRIA DE PROFESSORES (1964-1985)

A presente pesquisa propõe analisar o contexto educacional ocorrido no período da ditadura militar, buscando extrair aspectos históricos e educacionais referentes ao período (1964- 1985). Trata-se de uma pesquisa realizada com professores do antigo segundo grau da rede pública de ensino do Município de Santo André (S.P). Optou-se por entrevistar seis professores que atuaram durante esse contexto histórico. Para investigar, foi utilizada a abordagem histórica-metodológica de cunho qualitativo, elegendo a memória como fonte principal de estudo. Para tanto, recorreu-se às contribuições de Bosi (Memória e sociedade: lembranças de velhos, 1984), Thompson (A voz do Passado, 1992), Romanelli (História da Educação no Brasil, 1978), Freitag (Escola Estado e Sociedade, 1980), Góes (O golpe na Educação, 1996), Cunha (Educação e Desenvolvimento Social no Brasil, 1977), Cardoso (Para uma crítica do presente, 2001), Vieira (Estado e miséria social no Brasil, 1995), Minguili (Direção de Escola de 2º grau no Estado de São Paulo, 1984), Arelaro (A extensão do ensino básico no Brasil, 1988), Teixeira (Política e administração de pessoal docente, 1988), Hilsdorf (História da educação brasileira, 2005), Gadotti (Educação e poder, 2001), Germano (Estado militar e educação no Brasil, 1990), Saviani (Escola e democracia, 1986), Santos (Professoras em tempos de mudanças, 2003). A hipótese trabalhada centra-se em interpretar a postura dos professores que atuaram no período em questão, relativa ao regime político que se instalou no País durante esta época, e de que forma isso repercutiu no seu trabalho docente. Na análise do contexto político/social e educacional, recorreu-se à revisão que forneceram subsídios para compreender e explicitar a voz do professor.

EDUCAÇÃO E DITADURA MILITAR: RELATOS DA HISTÓRIA OFICIAL E A MEMÓRIA DE PROFESSORES (1964-1985)

A presente pesquisa propõe analisar o contexto educacional ocorrido no período da ditadura militar, buscando extrair aspectos históricos e educacionais referentes ao período (1964- 1985). Trata-se de uma pesquisa realizada com professores do antigo segundo grau da rede pública de ensino do Município de Santo André (S.P). Optou-se por entrevistar seis professores que atuaram durante esse contexto histórico. Para investigar, foi utilizada a abordagem histórica-metodológica de cunho qualitativo, elegendo a memória como fonte principal de estudo. Para tanto, recorreu-se às contribuições de Bosi (Memória e sociedade: lembranças de velhos, 1984), Thompson (A voz do Passado, 1992), Romanelli (História da Educação no Brasil, 1978), Freitag (Escola Estado e Sociedade, 1980), Góes (O golpe na Educação, 1996), Cunha (Educação e Desenvolvimento Social no Brasil, 1977), Cardoso (Para uma crítica do presente, 2001), Vieira (Estado e miséria social no Brasil, 1995), Minguili (Direção de Escola de 2º grau no Estado de São Paulo, 1984), Arelaro (A extensão do ensino básico no Brasil, 1988), Teixeira (Política e administração de pessoal docente, 1988), Hilsdorf (História da educação brasileira, 2005), Gadotti (Educação e poder, 2001), Germano (Estado militar e educação no Brasil, 1990), Saviani (Escola e democracia, 1986), Santos (Professoras em tempos de mudanças, 2003). A hipótese trabalhada centra-se em interpretar a postura dos professores que atuaram no período em questão, relativa ao regime político que se instalou no País durante esta época, e de que forma isso repercutiu no seu trabalho docente. Na análise do contexto político/social e educacional, recorreu-se à revisão que forneceram subsídios para compreender e explicitar a voz do professor.

DE UMA CRISE A OUTRA, DE UM DARWINISMO A OUTRO: A IMPLANTAÇÃO DA PROGRESSÃO CONTINUADA NO ESTADO DE SÃO PAULO

O presente trabalho investiga a implantação do regime de progressão continuada nas escolas públicas do estado de São Paulo em 1998, de modo que tem como eixo de pesquisa e reflexões a política pública progressão continuada e seu processo de implantação e implementação. Houve o uso de duas linhas de pesquisa: pesquisa bibliográfica e pesquisa e análise do discurso oficial, não somente aquele que implanta o regime citado, mas também a gradação das leis e suas características. O suporte central de pesquisa apoia-se em duas consagradas obras: “A estrutura das revoluções científicas” e “A origem das espécies”, de Thomas Kuhn e Charles Darwin, respectivamente. As obras citadas farão jus ao título desse trabalho, a qual utiliza das discussões propostas por Kuhn sobre ‘crise’, tendo esta como uma das linhas mestras para analisar os períodos pré e pós implantação do regime combinado ao darwinismo, que aqui se denomina darwinismo pedagógico. Para estabelecer uma conexão entre o objeto central de pesquisa e as obras acima citadas, houve a necessidade de pesquisar e discutir temáticas diretamente relacionadas, como ‘um rio e seus afluentes’. Os ‘afluentes’ pesquisados e discutidos foram: pedagogia e ciência, regime de seriação, darwinismo, metáfora, políticas públicas, gradação das leis, identidade, resistência e desistência. Os ‘afluentes’ não ficaram restritos a pesquisa bibliográfica, houve a necessidade de também no discurso oficial realizar esta linha metodológica. A pesquisa revelou que a partir das contribuições de Kuhn, a implantação do regime de progressão continuada nas escolas públicas do estado de São Paulo apenas fez com que a educação no estado saísse de uma crise e entrasse em outra. Além disso, revelou também que o darwinismo pedagógico que imperava no regime de seriação, muda de face no regime de progressão continuada, porém continua ativo, agora afetando diretamente os docentes, que resistem ativamente ou em oposição, ou desistem, seja de forma anunciada ou velada.

A strategy for organ allografts without using immunosuppressants or irradiation

A strategy to achieve regular and long lasting organ and tissue allografts without using immunosuppressants and/or irradiation has been established for mice. One hundred percent of skin allografts can be induced to survive >350 days after transplantation if spleen cells from the same donors are first injected into the portal vein of the recipients. The mechanisms underlying this long-term tolerance induction can be described as follows: (i) donor T cells from the spleen of the donor facilitate the acceptance of the allogeneic engraftment, (ii) donor-specific anergy is induced in the cytotoxic T-lymphocytes of the recipients, (iii) T helper type 2 cells become the dominant T cells in the recipients that are accepting the skin transplants, and (iv) a lasting chimerism (microchimerism) is established in these recipients. This strategy, perhaps with minor modifications, might permit one also to overcome major barriers to organ allografting in humans. If this were the case, it could represent production of long lasting immunologic tolerance without need for irradiation or cytotoxic chemo-preparative regimen and as such could greatly facilitate allotransplantation free of episodes of chronic or acute rejection or toxic and damaging preparatory regimens.

Cisplatin increases meiotic crossing-over in mice

Genetic mapping of traits and mutations in mammals is dependent upon linkage analysis. The resolution achieved by this method is related to the number of offspring that can be scored and position of crossovers near a gene. Higher precision mapping is obtained by expanding the collection of progeny from an appropriate cross, which in turn increases the number of potentially informative recombinants. A more efficient approach would be to increase the frequency of recombination, rather than the number of progeny. The anticancer drug cisplatin, which causes DNA strand breakage and is highly recombinogenic in some model organisms, was tested for its ability to induce germ-line recombination in mice. Males were exposed to cisplatin and mated at various times thereafter to monitor the number of crossovers inherited by offspring. We observed a striking increase on all three chromosomes examined and established a regimen that nearly doubled crossover frequency. The timing of the response indicated that the crossovers were induced at the early pachytene stage of meiosis I. The ability to increase recombination should facilitate genetic mapping and positional cloning in mice.

CTLA4-Ig and anti-CD40 ligand prevent renal allograft rejection in primates

Selective inhibition of T cell costimulation using the B7-specific fusion protein CTLA4-Ig has been shown to induce long-term allograft survival in rodents. Antibodies preventing the interaction between CD40 and its T cell-based ligand CD154 (CD40L) have been shown in rodents to act synergistically with CTLA4-Ig. It has thus been hypothesized that these agents might be capable of inducing long-term acceptance of allografted tissues in primates. To test this hypothesis in a relevant preclinical model, CTLA4-Ig and the CD40L-specific monoclonal antibody 5C8 were tested in rhesus monkeys. Both agents effectively inhibited rhesus mixed lymphocyte reactions, but the combination was 100 times more effective than either drug alone. Renal allografts were transplanted into nephectomized rhesus monkeys shown to be disparate at major histocompatibility complex class I and class II loci. Control animals rejected in 5–8 days. Brief induction doses of CTLA4-Ig or 5C8 alone significantly prolonged rejection-free survival (20–98 days). Two of four animals treated with both agents experienced extended (>150 days) rejection-free allograft survival. Two animals treated with 5C8 alone and one animal treated with both 5C8 and CTLA4-Ig experienced late, biopsy-proven rejection, but a repeat course of their induction regimen successfully restored normal graft function. Neither drug affected peripheral T cell or B cell counts. There were no clinically evident side effects or rejections during treatment. We conclude that CTLA4-Ig and 5C8 can both prevent and reverse acute allograft rejection, significantly prolonging the survival of major histocompatibility complex-mismatched renal allografts in primates without the need for chronic immunosuppression.

Modulation of cognition-specific cortical activity by gonadal steroids: A positron-emission tomography study in women

There is considerable evidence from animal studies that gonadal steroid hormones modulate neuronal activity and affect behavior. To study this in humans directly, we used H215O positron-emission tomography to measure regional cerebral blood flow (rCBF) in young women during three pharmacologically controlled hormonal conditions spanning 4–5 months: ovarian suppression induced by the gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide acetate (Lupron), Lupron plus estradiol replacement, and Lupron plus progesterone replacement. Estradiol and progesterone were administered in a double-blind cross-over design. On each occasion positron-emission tomography scans were performed during (i) the Wisconsin Card Sorting Test, a neuropsychological test that physiologically activates prefrontal cortex (PFC) and an associated cortical network including inferior parietal lobule and posterior inferolateral temporal gyrus, and (ii) a no-delay matching-to-sample sensorimotor control task. During treatment with Lupron alone (i.e., with virtual absence of gonadal steroid hormones), there was marked attenuation of the typical Wisconsin Card Sorting Test activation pattern even though task performance did not change. Most strikingly, there was no rCBF increase in PFC. When either progesterone or estrogen was added to the Lupron regimen, there was normalization of the rCBF activation pattern with augmentation of the parietal and temporal foci and return of the dorsolateral PFC activation. These data directly demonstrate that the hormonal milieu modulates cognition-related neural activity in humans.

Potent, protective anti-HIV immune responses generated by bimodal HIV envelope DNA plus protein vaccination

It is generally thought that an effective vaccine to prevent HIV-1 infection should elicit both strong neutralizing antibody and cytotoxic T lymphocyte responses. We recently demonstrated that potent, boostable, long-lived HIV-1 envelope (Env)-specific cytotoxic T lymphocyte responses can be elicited in rhesus monkeys using plasmid-encoded HIV-1 env DNA as the immunogen. In the present study, we show that the addition of HIV-1 Env protein to this regimen as a boosting immunogen generates a high titer neutralizing antibody response in this nonhuman primate species. Moreover, we demonstrate in a pilot study that immunization with HIV-1 env DNA (multiple doses) followed by a final immunization with HIV-1 env DNA plus HIV-1 Env protein (env gene from HXBc2 clone of HIV IIIB; Env protein from parental HIV IIIB) completely protects monkeys from infection after i.v. challenge with a chimeric virus expressing HIV-1 env (HXBc2) on a simian immmunodeficiency virusmac backbone (SHIV-HXBc2). The potent immunity and protection seen in these pilot experiments suggest that a DNA prime/DNA plus protein boost regimen warrants active investigation as a vaccine strategy to prevent HIV-1 infection.

Developmental disorder associated with increased cellular nucleotidase activity

Four unrelated patients are described with a syndrome that included developmental delay, seizures, ataxia, recurrent infections, severe language deficit, and an unusual behavioral phenotype characterized by hyperactivity, short attention span, and poor social interaction. These manifestations appeared within the first few years of life. Each patient displayed abnormalities on EEG. No unusual metabolites were found in plasma or urine, and metabolic testing was normal except for persistent hypouricosuria. Investigation of purine and pyrimidine metabolism in cultured fibroblasts derived from these patients showed normal incorporation of purine bases into nucleotides but decreased incorporation of uridine. De novo synthesis of purines and cellular phosphoribosyl pyrophosphate content also were moderately decreased. The distribution of incorporated purines and pyrimidines did not reveal a pattern suggestive of a deficient enzyme activity. Assay of individual enzymes in fibroblast lysates showed no deficiencies. However, the activity of cytosolic 5′-nucleotidase was elevated 6- to 10-fold. Based on the possibility that the observed increased catabolic activity and decreased pyrimidine salvage might be causing a deficiency of pyrimidine nucleotides, the patients were treated with oral pyrimidine nucleoside or nucleotide compounds. All patients showed remarkable improvement in speech and behavior as well as decreased seizure activity and frequency of infections. A double-blind placebo trial was undertaken to ascertain the efficacy of this supplementation regimen. Upon replacement of the supplements with placebo, all patients showed rapid regression to their pretreatment states. These observations suggest that increased nucleotide catabolism is related to the symptoms of these patients, and that the effects of this increased catabolism are reversed by administration of uridine.