Hypertension and diabetes treatments and risk of adverse outcomes among breast cancer patients

Thesis (Ph.D.)--University of Washington, 2016-06

Acceptance of relapse fears in breast cancer patients: effects of an act-based abridged intervention

Objective: Relapse fear is a common psychological scar in cancer survivors. The aim of this study is to assess the effects of an abridged version of Acceptance and Commitment Therapy (ACT) in breast cancer patients.Method: An open trial was developed with 12 non-metastatic breast cancer patients assigned to 2 conditions, ACT and waiting list. Interventions were applied in just one session and focused on the acceptance of relapse fears through a ‘defusion’ exercise. Interference and intensity of fear measured through subjective scales were collected after each intervention and again 3 months later. Distress, hypochondria and ‘anxious preocupation’ were also evaluated through standardized questionnaires.Results: The analysis revealed that ‘defusion’ contributed to decrease the interference of the fear of recurrence, and these changes were maintained three months after intervention in most subjects. 87% of participants showed clinically significant decreases in interference at follow-up sessions whereas no patient in the waiting list showed such changes. Statistical analysis revealed that the changes in interference were significant when comparing pre, post and follow-up treatment, and also when comparing ACT and waiting list groups. Changes in intensity of fear, distress, anxious preoccupation and hypochondria were also observed.Conclusions: Exposure through ‘defusion’ techniques might be considered a useful option for treatment of persistent fears in cancer patients. This study provides evidence for therapies focusing on psychological acceptance in cancer patients through short, simple and feasible therapeutic methods.

Développement et pré-test d’un plan de soins de suivi pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi.

The case for routine cervical mediastinoscopy prior to radical surgery for malignant pleural mesothelioma

Objectives: To assess whether cervical mediastinoscopy is necessary before radical resection of malignant pleural mesothelioma (MPM). Methods: Patients who underwent radical excision of MPM in a 48-month period were prospectively followed for evidence of disease recurrence and death. Histological evidence of extra pleural lymph node metastases was correlated with survival. Lymph node size at intraoperative lymphadenectomy was correlated with the presence of metastatic tumour. Results: The 55 patients who underwent radical resection (51 extra pleural pneumonectomies and 4 radical pleurectomies) comprised 50 men and 5 women with a median age of 58 years, range 41-70. Histological examination revealed 50 epithelioid, four biphasic and one sarcomatoid histology. Postoperative IMIG T stage was stage I 4, II 11, III 30 and IV 10. Postoperatively the 17 patients with metastases to the extra pleural lymph nodes had significantly shorter survival (median 4.4 months, 95% CI 3.2-5.4) than those without (median survival 16.3 months, 95% CI 11.6-21.0) P=0.012 Kaplan-Meier analysis. Seventy-seven extra pleural lymph nodes without metastases were measured with a mean long axis diameter of 16.9 mm (range 4-55) ; 22 positive nodes had a mean long axis diameter of 15.2 mm (range 6-30). In 15 of the 17 patients with positive extra pleural nodes, the nodes could have been biopsied at cervical mediastinoscopy. Conclusions: This study confirms that extra pleural nodal metastases are related to poor survival. Pathological nodal involvement cannot be predicted from nodal dimensions. These data suggest that all patients being considered for radical resection of MPM should preferentially undergo preoperative cervical mediastinoscopy irrespective of radiological findings. © 2003 Elsevier B.V. All rights reserved.

Phase II trial of Oxaliplatin and 5-Fluorouracil/Leucovorin combination in epithelial ovarian carcinoma relapsing within 2 years of platinum-based therapy

Objective To evaluate the efficacy and toxicity of Oxaliplatin and 5-Fluorouracil (5-FU)/Leucovorin (LV) combination in ovarian cancer relapsing within 2 years of prior platinum-based chemotherapy in a phase II trial. Methods Eligible patients had at least one prior platinum-based chemotherapy regimen, elevated CA-125 ≥ 60 IU/l, radiological evidence of disease progression and adequate hepatic, renal and bone marrow function. Patients with raised CA-125 levels alone as marker of disease relapse were not eligible. Oxaliplatin (85 mg/m 2) was given on day 1, and 5-Fluorouracil (370 mg/m 2) and Leucovorin (30 mg) was given on days 1 and 8 of a 14-day cycle. Results Twenty-seven patients were enrolled. The median age was 57 years (range 42-74 years). The median platinum-free interval (PFI) was 5 months (range 0-17 months) with only 30% of patients being platinum sensitive (PFI > 6 months). Six patients (22%) had two prior regimens of chemotherapy. A total of 191 cycles were administered (median 7; range 2-12). All patients were evaluable for toxicity. The following grade 3/4 toxicities were noted: anemia 4%; neutropenia 15%; thrombocytopenia 11%; neurotoxicity 8%; lethargy 4%; diarrhea 4%; hypokalemia 11%; hypomagnesemia 11%. Among 27 enrolled patients, 20 patients were evaluable for response by WHO criteria and 25 patients were evaluable by Rustin's CA-125 criteria. The overall response rate (RR) by WHO criteria was 30% (95% CI: 15- 52) [three complete responses (CRs) and three partial responses (PRs)]. The CA-125 response rate was 56% (95% CI: 37-73). Significantly, a 25% (95% CI: 9-53) radiological and a 50% (95% CI: 28-72) CA-125 response rate were noted in platinum resistant patients (PFI < 6 months). The median response duration was 4 months (range 3-12) and the median overall survival was 10 months. Conclusion Oxaliplatin and 5-Fluorouracil/ Leucovorin combination has a good safety profile and is active in platinum-pretreated advanced epithelial ovarian cancer. © 2004 Elsevier Inc. All rights reserved.

Dormant but migratory tumour cells in desmoplastic stroma of invasive ductal carcinomas

Mortality in breast cancer is linked to metastasis and recurrence yet there is no acceptable biological model for cancer relapse. We hypothesise that there might exist primary tumour cells capable of escaping surgery by migration and resisting radiotherapy and chemotherapy to cause cancer recurrence. We investigated this possibility in invasive ductal carcinoma (IDC) tissue and observed the presence of solitary primary tumour cells (SPCs) in the dense collagen stroma that encapsulates intratumoural cells (ICs). In IDC tissue sections, collagen was detected with either Masson's Trichrome or by second harmonics imaging. Cytokeratin-19 (CK-19) and vimentin (VIM) antibodies were, respectively, used to identify epithelial-derived tumour cells and to indicate epithelial to mesenchymal transition (EMT). Confocal/multiphoton microscopy showed that ICs from acini were mainly CK-19 +ve and were encapsulated by dense stromal collagen. Within the stroma, SPCs were detected by their staining for both CK-19 and VIM (confirming EMT). ICs and SPCs were subsequently isolated by laser capture microdissection followed by multiplex tandem-PCR studies. SPCs were found to be enriched for pro-migratory and anti-proliferative genes relative to ICs. In vitro experiments using collagen matrices at 20 mg/cm 3, similar in density to tumour matrices, demonstrated that SPC-like cells were highly migratory but dormant, phenotypes that recapitulated the genotypes of SPCs in clinical tissue. These data suggest that SPCs located at the breast cancer perimeter are invasive and dormant such that they may exceed surgical margins and resist local and adjuvant therapies. This study has important connotations for a role of SPCs in local recurrence.

Cicatrização de anastomose colônica reforçada por esponja de colágeno revestida com fatores de coagulação (TachoSil) em ratos submetidos à quimioterapia intraperitoneal perioperatória precoce com 5-fluorouracil

A administração intraperitoneal de 5-fluorouracil (5-FU) no pós-operatório imediato reduz a recorrência local e prolonga a sobrevida dos pacientes com câncer colônico. Contudo, esse tratamento também pode prejudicar a cicatrização das anastomoses intestinais. O objetivo deste estudo foi determinar os efeitos da quimioterapia (QT) intraperitoneal (IP) pós-operatória (PO) precoce com o 5-FU e da selagem anastomótica com o TachoSil sobre o processo de cicatrização de anastomoses colônicas. Quarenta ratos foram divididos em quatro grupos (I - IV, com dez ratos em cada) e submetidos à secção do cólon esquerdo seguida por anastomose. As anastomoses dos ratos dos grupos II e IV foram cobertas com o TachoSil. Solução salina (2 ml/dia grupos I e II) ou 5-FU (20 mg/kg/dia grupos III e IV) foi administrado por via IP uma vez ao dia, desde do procedimento cirúrgico até a morte programada dos animais no quarto dia pós-operatório. Foram realizadas medidas da pressão de ruptura e análise histopatológica das anastomoses. A perda relativa de peso foi significativamente maior nos animais do grupo III comparado a todos os demais grupos (p=0,0004). Não houve diferença significativa entre os grupos no que se refere à presença de fístulas, coleções perianastomóticas, sinais de dilatação intestinal pré-anastomótica ou aderências pós-operatórias. A pressão de ruptura foi significativamente menor no grupo III comparada a todos os demais grupos (p=0,001). A neoangiogênese foi significativamente menor no grupo III comparada aos grupos I e II (p=0,05). A infiltração fibroblástica foi significativamente maior no grupo I e em comparação ao grupo III (p=0,035). Não ocorreu diferença significativa entre os grupos no que concerne à presença de infiltração de células inflamatórias e deposição de colágeno. Os dados obtidos permitem concluir que a QT IP precoce com 5-FU afetou negativamente a fase inicial da cicatrização de anastomoses colônicas. Contudo, a selagem com o TachoSil foi capaz de reverter alguns dos efeitos adversos decorrentes da QT.

Identification de composé sensibilisant préférentiellement les cellules exprimant les protéines E6 et E7 du VPH à l'irradiation

Le cancer du col utérin (CCU) est dans plus de 99% des cas provoqué par une infection avec le virus du papillome humain (VPH), dont le potentiel oncogénique réside dans l'expression des proto-oncogènes viraux E6/E7. Le potentiel carcinogénique de ces protéines virales réside essentiellement dans leurs actions sur les produits des gènes suppresseurs de tumeur p53 et RB. Les produits de ces gènes, p53 et Rb, font parti des voies de signalisation de réponse aux dommages de l'ADN cellulaire (RDA) et leur perte entraine une perte de fonctionnalité qui mène à une instabilité génomique. À long terme et en présence de d'autres facteurs ceux-ci mèneront au développement d'un cancer. Les protéines E6 et E7 sont constitutivement exprimées dans les cellules du CCU ainsi que dans les cellules de tout autre cancer induit par le VPH et seulement dans ces dernières. La prise en charge des cas avancés de ces cancers se fait principalement par radiothérapie et chimiothérapie concomitante. La chimio-radiothérapie utilisée en traitement est efficace mais résulte en un taux élevé de morbidité et un nombre important de patientes récidiveront. Nous proposons que l'exploitation de l'expression spécifique d’E6 et d’E7 dans les cellules du CCU permette d’envisager une stratégie de létalité synthétique afin d'amplifier l'effet létal de l'irradiation sur les cellules CCU. Ceci permettrait potentiellement d'augmenter l'efficacité du traitement et de diminuer les récidives, ainsi que la morbidité liée au traitement. En s'appuyant sur cette hypothèse, notre objectif est d’identifier des composés dont l'action seule ou couplée à l'irradiation provoquerait préférentiellement la mort des cellules exprimant les protéines E6 et E7 du VPH. Les cellules testées comprennent des cellules isogéniques humaines issues de kératinocytes normaux que nous avons modifiées séquentiellement pour obtenir les modifications associées aux cellules CCU (hTERT, E6 et E7), ainsi que les lignées de cellules de CCU HeLa et CaSki .Nous avons procédé à la mise au point et à la validation du protocole de criblage et des méthodes d’évaluation de la sensibilisation, qui se définit comme une perte de viabilité, un arrêt ou ralentissement de la croissance, par détection d’ATP ainsi que par coloration d’ADN génomique au DRAQ5. Suite à un criblage ciblé impliquant des inhibiteurs connus de la voie de réparation des dommages à l’ADN, nous avons identifié l’inhibiteur de mdm2, Nutlin-3, comme étant un composé sensibilisant et radio-sensibilisant préférentiellement les cellules exprimant E6 et E7 du VPH. La Nutlin-3 a été testée sur des cellules HEKn-hTERT-E6-E7, des cellules CaSki et HeLa. L’effet de sensibilisation et de radio-sensibilisation a été confirmé dans ces trois lignées. Tel que suggéré par son action sur mdmd2, la Nutlin-3 permet la stabilisation de p53 dans les cellules HEKn-hTERT-E6-E7 et CaSki et sa réactivation dans les lignées cellulaires HeLa et CaSki. Malgré cette stabilisation de p53, de façon surprenante, l’effet de la Nutlin-3 sur la sensibilisation et la radio-sensibilisation des cellules HeLa et CaSki semble indépendant de p53, tel qu’observé en utilisant des cellules HeLa-GSE et CaSki-GSE dont le p53 est déficient. In vivo la Nutlin-3a montre dans un essai préliminaire l’inhibition de la croissance tumorale des xénogreffes HeLa chez des souris RAG2γc. Ce résultat reste à confirmer avec un essai impliquant un nombre d’échantillons plus grand. À plus long terme, nous comptons étudier l’implication de mdm2 dans l’effet de sensibilisant de la Nutlin-3 dans les cellules CCUs, ainsi que les autres cibles pouvant être impliquées dans la création de cet effet sensibilisant observé.

Radioterapia de salvamento para cáncer de próstata y recaída bioquímica: cinco años de experiencia. Instituto Nacional de Cancerología

Los pacientes con cáncer de próstata con tumores de riesgo bajo e intermedio de recaída pueden ser tratados con cirugía, radioterapia, y en casos seleccionados observación. Los pacientes en nuestro país, son tratados con prostatectomía radical, los cuales tienen una probabilidad de recaída bioquímica del 15% al 40% a 5 años (1,2,3). Metodología: estudio descriptivo, retrospectivo, tipo serie de casos. Se revisaron los registros de todos que recibieron radioterapia de salvamento que ofrece para a aquellos pacientes que ya tienen recaída bioquímica o local después de la Prostatectomia Radical, entre enero de 2003 y diciembre de 2007. Resultado: entre los 40 pacientes elegibles para el análisis, la media de seguimiento fue de 2,17 años, con una desviación estándar de 1,5 años, con un rango de 0 a 58 meses, la media de la edad fue de 66,12 años, con una desviación estándar de 6,63, con un rango entre 50 y 78 años. Todos los pacientes le realizaron prostatectomía. La media de supervivencia libre de enfermedad con intervalos de confianza del 95% fue de 4,58 años (2,24 a 4,92 años). Discusión: analizados los resultados en éste grupo de pacientes con cáncer de próstata sometidos a prostatectomía radical y radioterapia como terapia de salvamento, con un seguimiento promedio de 2,17 años, observamos que los resultados obtenidos en el presente estudio son inferiores a los registrados en otros reportes en la literatura (16-20).

Neoplasias de língua em cinco cães

Este trabalho tem como objetivo relatar a ocorrência de cinco casos de neoplasias de língua em cães. Os sinais clínicos mais observados foram ptialismo, halitose e hiporexia. Após biópsia excisional para exame histopatológico, os resultados revelaram dois casos de melanoma, um caso de histiocitoma, um caso de fibrossarcoma e um caso de mastocitoma grau II, sendo que neste o proprietário não autorizou qualquer forma de tratamento. O tratamento para os demais foi a glossectomia parcial e, no caso de fibrossarcoma, associou-se a quimioterapia. Dois animais apresentaram deiscência de sutura no pós-operatório, não havendo necessidade da realização de nova intervenção. em relação ao prognóstico, os pacientes com histiocitoma, fibrossarcoma e um com melanoma não apresentaram recidiva, nem metástase da doença 12 meses após a cirurgia. No outro caso de melanoma, o paciente apresentou metástase na pele e nos pulmões 30 dias após a ressecção cirúrgica.

Chromosomal imbalances in successive moments of human bladder urothelial carcinoma

Objective: To understand developmental characteristics of urinary bladder carcinomas (UBC) by evaluating genomic alterations and p53 protein expression in primary tumors, their recurrences, and in the morphologically normal urothelium of UBC patients. Methods: Tumors and their respective recurrences, six low-grade and five high-grade cases, provided 19 samples that were submitted to laser microdissection capture followed by high resolution comparative genomic hybridization (HR-CGH). HR-CGH profiles went through two different analyses-all tumors combined or classified according to their respective histologic grades. In a supplementary analysis, 124 primary urothelial tumors, their recurrences, and normal urothelium biopsied during the period between tumor surgical resection and recurrence, were submitted to immunohistochemical analyses of the p53 protein. During the follow-up of at least 21 patients, urinary bladder washes citologically negative for neoplastic cells were submitted to fluorescence in situ hybridization (FISH) to detect copy number alterations in centromeres 7, 17, and 9p21 region. Results and Conclusions: HR-CGH indicated high frequencies (80%) of gains in 11p12 and losses in 16p12, in line with suggestions that these chromosome regions contain genes critical for urinary bladder carcinogenesis. Within a same patient, tumors and their respective recurrences showed common genomic losses and gains, which implies that the genomic profile acquired by primary tumors was relatively stable. There were exclusive genomic alterations in low and in high grade tumors. Genes mapped in these regions should be investigated on their involvement in the urinary bladder carcinogenesis. Successive tumors from same patient did not present similar levels of protein p53 expression; however, when cases were grouped according to tumor histologic grades, p53 expression was directly proportional to tumor grades. Biopsies taken during the follow-up of patients with history of previously resected UBC revealed that 5/15 patients with no histologic alterations had more than 25% of urothelial cells expressing the p53 protein, suggesting that the apparently normal urothelium was genomically unstable. No numerical alterations of the chromosomes 7, 17, and 9p21 region were found by FISH during the periods free-of-neoplasia. Our data are informative for further studies to better understand urinary bladder urothelial carcinogenesis. © 2013 Elsevier Inc.

The therapeutic potential of exercise to treat cachexia

To discuss the role of physical exercise in the attenuation of cancer cachexia-associated symptoms, and upon the outcome of chemotherapy, with special focus on the anti-inflammatory role of chronic exercise. The review addresses the recent findings regarding the positive effects of endurance and strength exercise training upon metabolic dysfunction, systemic inflammation and body composition alterations in the syndrome of cachexia. The employment of different exercise protocol strategies, in respect to intensity, duration, work load and in concomitance with pharmacological treatment is considered. Cachexia is a multifactorial wasting syndrome afflicting patients with cancer, chronic obstructive pulmonary disease, chronic heart failure, trauma, among other diseases. This condition markedly compromises the quality of life, treatment outcome and survival. Recent literature indicates an unequivocal role of chronic exercise in modulating cachexia and other cancer-associated dysfunctions. Exercise is proposed as a complementary treatment in cancer, and represents a function-preserving, anti-inflammatory and metabolism-modulating strategy with low cost, and high versatility and availability. Furthermore, exercise decreases cancer recurrence and presents a positive impact on public health management, reducing hospitalization and medication costs.

Tissue engineering strategies for biomaterial-based anticancer drug delivery and enhancement of angiogenesis in tumor-resected bone

Patienten, die an Osteosarkom leiden werden derzeit mit intravenös applizierten krebstherapeutischen Mitteln nach Tumorresektion behandelt, was oftmals mit schweren Nebenwirkungen und einem verzögerten Knochenheilungsprozess einhergeht. Darüber hinaus treten vermehrt Rezidive aufgrund von verbleibenden neoplastischen Zellen an der Tumorresektionsstelle auf. Erfolgreiche Knochenregeneration und die Kontrolle von den im Gewebe verbleibenden Krebszellen stellt eine Herausforderung für das Tissue Engineering nach Knochenverlust durch Tumorentfernung dar. In dieser Hinsicht scheint der Einsatz von Hydroxyapatit als Knochenersatzmaterial in Kombination mit Cyclodextrin als Medikamententräger, vielversprechend. Chemotherapeutika können an Biomaterial gebunden und direkt am Tumorbett über einen längeren Zeitraum freigesetzt werden, um verbliebene neoplastische Zellen zu eliminieren. Lokal applizierte Chemotherapie hat diverse Vorteile, einschließlich der direkten zytotoxischen Auswirkung auf lokale Zellen, sowie die Reduzierung schwerer Nebenwirkungen. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Funktionsfähigkeit eines solchen Arzneimittelabgabesystems zu bewerten und um Strategien im Bereich des Tissue Engineerings zu entwickeln, die den Knochenheilungsprozess und im speziellen die Vaskularisierung fördern sollen. Die Ergebnisse zeigen, dass nicht nur Krebszellen von der chemotherapeutischen Behandlung betroffen sind. Primäre Endothelzellen wie zum Beispiel HUVEC zeigten eine hohe Sensibilität Cisplatin und Doxorubicin gegenüber. Beide Medikamente lösten in HUVEC ein tumor-unterdrückendes Signal durch die Hochregulation von p53 und p21 aus. Zudem scheint Hypoxie einen krebstherapeutischen Einfluss zu haben, da die Behandlung sensitiver HUVEC mit Hypoxie die Zellen vor Zytotoxizität schützte. Der chemo-protektive Effekt schien deutlich weniger auf Krebszelllinien zu wirken. Diese Resultate könnten eine mögliche chemotherapeutische Strategie darstellen, um den Effekt eines zielgerichteten Medikamenteneinsatzes auf Krebszellen zu verbessern unter gleichzeitiger Schonung gesunder Zellen. Eine erfolgreiche Integration eines Systems, das Arzneimittel abgibt, kombiniert mit einem Biomaterial zur Stabilisierung und Regeneration, könnte gesunden Endothelzellen die Möglichkeit bieten zu proliferieren und Blutgefäße zu bilden, während verbleibende Krebszellen eliminiert werden. Da der Prozess der Knochengeweberemodellierung mit einer starken Beeinträchtigung der Lebensqualität des Patienten einhergeht, ist die Beschleunigung des postoperativen Heilungsprozesses eines der Ziele des Tissue Engineerings. Die Bildung von Blutgefäßen ist unabdingbar für eine erfolgreiche Integration eines Knochentransplantats in das Gewebe. Daher ist ein umfangreich ausgebildetes Blutgefäßsystem für einen verbesserten Heilungsprozess während der klinischen Anwendung wünschenswert. Frühere Experimente zeigen, dass sich die Anwendung von Ko-Kulturen aus humanen primären Osteoblasten (pOB) und humanen outgrowth endothelial cells (OEC) im Hinblick auf die Bildung stabiler gefäßähnlicher Strukturen in vitro, die auch effizient in das mikrovaskuläre System in vivo integriert werden konnten, als erfolgreich erweisen. Dieser Ansatz könnte genutzt werden, um prä-vaskularisierte Konstrukte herzustellen, die den Knochenheilungsprozess nach der Implantation fördern. Zusätzlich repräsentiert das Ko-Kultursystem ein exzellentes in vitro Model, um Faktoren, welche stark in den Prozess der Knochenheilung und Angiogenese eingebunden sind, zu identifizieren und zu analysieren. Es ist bekannt, dass Makrophagen eine maßgebliche Rolle in der inflammatorisch-induzierten Angiogenese spielen. In diesem Zusammenhang hebt diese Studie den positiven Einfluss THP-1 abgeleiteter Makrophagen in Ko-Kultur mit pOB und OEC hervor. Die Ergebnisse zeigten, dass die Anwendung von Makrophagen als inflammatorischer Stimulus im bereits etablierten Ko-Kultursystem zu einer pro-angiogenen Aktivierung der OEC führte, was in einer signifikant erhöhten Bildung blutgefäßähnlicher Strukturen in vitro resultierte. Außerdem zeigte die Analyse von Faktoren, die in der durch Entzündung hervorgerufenen Angiogenese eine wichtige Rolle spielen, eine deutliche Hochregulation von VEGF, inflammatorischer Zytokine und Adhäsionsmoleküle, die letztlich zu einer verstärkten Vaskularisierung beitragen. Diese Resultate werden dem Einfluss von Makrophagen zugeschrieben und könnten zukünftig im Tissue Engineering eingesetzt werden, um den Heilungsprozess zu beschleunigen und damit die klinische Situation von Patienten zu verbessern. Darüber hinaus könnte die Kombination der auf Ko-Kulturen basierenden Ansätze für das Knochen Tissue Engineering mit einem biomaterial-basierenden Arzneimittelabgabesystem zum klinischen Einsatz kommen, der die Eliminierung verbliebener Krebszellen mit der Förderung der Knochenregeneration verbindet.

Adding regional analgesia to general anaesthesia: increase of risk or improved outcome?

Although it is clear that regional analgesia in association with general anaesthesia substantially reduces postoperative pain, the benefits in terms of overall perioperative outcome are less evident. The aim of this nonsystematic review was to evaluate the effect on middle and long-term postoperative outcomes of adding regional perioperative analgesia to general anaesthesia. This study is based mostly on systematic reviews, large epidemiological studies and large or high-quality randomized controlled trials that were selected and evaluated by the author. The endpoints that are discussed are perioperative morbidity, cancer recurrence, chronic postoperative pain, postoperative rehabilitation and risk of neurologic damage. Epidural analgesia may have a favourable but very small effect on perioperative morbidity. The influence of other regional anaesthetic techniques on perioperative morbidity is unclear. Preliminary data suggest that regional analgesia might reduce the incidence of cancer recurrence. However, adequately powered randomized controlled trials are lacking. The sparse literature available suggests that regional analgesia may prevent the development of chronic postoperative pain. Rehabilitation in the immediate postoperative period is possibly improved, but the advantages in the long term remain unclear. Permanent neurological damage is extremely rare. In conclusion, while the risk of permanent neurologic damage remains extremely low, evidence suggests that regional analgesia may improve relevant outcomes in the long term. The effect size is mostly small or the number-needed-to-treat is high. However, considering the importance of the outcomes of interest, even minor improvement probably has substantial clinical relevance.

Perioperative nerve blockade: clues from the bench

Peripheral and neuraxial nerve blockades are widely used in the perioperative period. Their values to diminish acute postoperative pain are established but other important outcomes such as chronic postoperative pain, or newly, cancer recurrence, or infections could also be influenced. The long-term effects of perioperative nerve blockade are still controversial. We will review current knowledge of the effects of blocking peripheral electrical activity in different animal models of pain. We will first go over the mechanisms of pain development and evaluate which types of fibers are activated after an injury. In the light of experimental results, we will propose some hypotheses explaining the mitigated results obtained in clinical studies on chronic postoperative pain. Finally, we will discuss three major disadvantages of the current blockade: the absence of blockade of myelinated fibers, the inappropriate duration of blockade, and the existence of activity-independent mechanisms.