Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Étude exploratoire sur le point de vue des enfants placés vivant l'expérience d'avoir des visites supervisées avec leurs parents

L’objectif de ce mémoire est de mieux comprendre, à partir de leur point de vue, le vécu des enfants âgés de 6 à 12 ans qui sont placés dans des ressources d’accueil et qui vivent l’expérience d’avoir des visites supervisées avec leurs parents. Pour ce faire, des entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de douze enfants hébergés dans des unités de vie, foyers de groupe ou ressources intermédiaires du Centre jeunesse de Montréal – Institut Universitaire et du Centre jeunesse de la Montérégie. Les entrevues réalisées auprès des enfants ont été soumises à une analyse de contenu thématique. Les résultats de l’étude montrent que les enfants ne comprennent pas toujours bien les raisons qui justifient la mise en place de visites supervisées, ni le rôle des adultes dans les décisions, ni celui du tiers durant les visites. De façon générale, les enfants sont favorables au maintien des contacts avec leurs parents, mais sont plus critiques face aux cadres imposés par ces visites. Il ressort également de l’étude que les enfants sont très peu consultés en lien avec l’organisation et la planification de leurs visites et qu’ils souhaiteraient l’être davantage. Les enfants ont rapporté de nombreuses insatisfactions en lien avec les modalités organisationnelles des visites. L’analyse du discours qui a été menée a permis de mettre en évidence le fait que les visites supervisées sont une source de stress importante pour l’enfant. La création d’un guide d’information destiné aux enfants pour expliquer ce qu’est une visite supervisée, les raisons de sa mise en place, ses buts et ses objectifs serait une piste intéressante à explorer.

Quand la réadaptation blesse? Éducateurs victimes de violence

Cette étude vise à comprendre le phénomène de la violence physique vécue par les éducateurs oeuvrant dans dix Centres Jeunesse (CJ) du Québec. Pour ce faire, un sondage de victimisation a été administré à 586 éducateurs en internat. En premier lieu, la prévalence de cette problématique sera établie. Par la suite, les facteurs individuels et environnementaux prédisposant aux agressions physiques seront identifiés. Des éducateurs sondés, 53,9 % rapportent avoir été victimes de violence physique au cours de la dernière année. Sur le plan individuel, être affecté par les manifestations agressives des clients et la fréquence des violences psychologiques subies augmentent les risques de victimisation physique. Quant au contexte, l’âge de la clientèle et le motif de l’intervention (basé sur la loi justifiant le placement) auprès de l’enfant ou de l’adolescent influencent l’occurrence des actes violents dirigés contre les éducateurs. Nos analyses montrent également que les violences physiques dont sont victimes les éducateurs affectent autant l’individu que l’institution. L’identification de facteurs permettant de prédire les risques de victimisation pourrait notamment servir à orienter les programmes de prévention de la violence dans les CJ, mais aussi à cibler les éducateurs les plus à risque afin de leur fournir un soutien adapté.

Étude des liens entre l’orientation mentale paternelle et le développement des manifestations morales à l’âge préscolaire

Essai présenté à la Faculté des arts et des sciences en vue de l’obtention du doctorat en psychologie (D.Psy.)

How to Support Toddlers' Autonomy: A Qualitative Study with Childcare Educators

Essai doctoral d’intégration présenté à la Faculté des études supérieures et postdoctorales en vue de l’obtention du grade Psychologiae Doctor (D.Psy) en psychologie clinique, option clinique.

Entre cahiers et biberons : les enjeux de la conciliation études/famille des mères adolescentes au Gabon

Ce travail de recherche s’est intéressé aux mères adolescentes du Gabon, pays d’Afrique Centrale. S’inscrivant en faux contre l’idée préconçue selon laquelle les grossesses à l’adolescence conduisent inéluctablement au décrochage scolaire, les résultats de recherche présentés dans ce document rendent plutôt compte d’expériences inverses, à savoir celles des mères adolescentes qui parviennent à persévérer dans leurs études. Le présent mémoire vise à comprendre et à analyser le vécu des jeunes filles mères scolarisées. Il questionne le parcours de vie de ces « mamans ados » et conséquemment les mécanismes qui leur permettent de concilier études et maternité. La démarche repose sur une méthode qualitative. Des entretiens semi-directifs auprès de 18 jeunes filles mères scolarisées ont été conduits à Libreville, capitale gabonaise. Les jeunes filles rencontrées étaient âgées de 15 à 19 ans. Les entrevues ont été enregistrées et retranscrites. Quels sont les facteurs favorisant la conciliation études/maternité chez les jeunes filles ? Nos données ont permis de mettre en évidence quatre facteurs cruciaux à cet égard. Ces facteurs sont premièrement, une capacité d’organisation et un degré d’auto-responsabilisation très poussés chez ces jeunes filles ; deuxièmement, l’activation d’un soutien important de la part du réseau familial ; troisièmement, une implication et des aides importantes apportées par le père de l’enfant ; enfin, une valorisation affirmée de l’éducation de la part des parents de la jeune mère. Il ressort aussi de nos analyses que moyennant au moins l’un, sinon plusieurs, de ces facteurs, les jeunes mères adolescentes à Libreville parviennent à mener de front études et maternité. Cela veut dire que le décrochage scolaire chez les mères adolescentes n’est pas une fatalité si des formes d’accompagnement et de soutien existent.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Étude exploratoire sur le point de vue des enfants placés vivant l'expérience d'avoir des visites supervisées avec leurs parents

L’objectif de ce mémoire est de mieux comprendre, à partir de leur point de vue, le vécu des enfants âgés de 6 à 12 ans qui sont placés dans des ressources d’accueil et qui vivent l’expérience d’avoir des visites supervisées avec leurs parents. Pour ce faire, des entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de douze enfants hébergés dans des unités de vie, foyers de groupe ou ressources intermédiaires du Centre jeunesse de Montréal – Institut Universitaire et du Centre jeunesse de la Montérégie. Les entrevues réalisées auprès des enfants ont été soumises à une analyse de contenu thématique. Les résultats de l’étude montrent que les enfants ne comprennent pas toujours bien les raisons qui justifient la mise en place de visites supervisées, ni le rôle des adultes dans les décisions, ni celui du tiers durant les visites. De façon générale, les enfants sont favorables au maintien des contacts avec leurs parents, mais sont plus critiques face aux cadres imposés par ces visites. Il ressort également de l’étude que les enfants sont très peu consultés en lien avec l’organisation et la planification de leurs visites et qu’ils souhaiteraient l’être davantage. Les enfants ont rapporté de nombreuses insatisfactions en lien avec les modalités organisationnelles des visites. L’analyse du discours qui a été menée a permis de mettre en évidence le fait que les visites supervisées sont une source de stress importante pour l’enfant. La création d’un guide d’information destiné aux enfants pour expliquer ce qu’est une visite supervisée, les raisons de sa mise en place, ses buts et ses objectifs serait une piste intéressante à explorer.

How to Support Toddlers' Autonomy: A Qualitative Study with Childcare Educators

Essai doctoral d’intégration présenté à la Faculté des études supérieures et postdoctorales en vue de l’obtention du grade Psychologiae Doctor (D.Psy) en psychologie clinique, option clinique.

Histoire du Concile de Constance... /

Mode of access: Internet.

Histoire de la papesse Jeanne, fidelement tirée de la dissertation latine de monsieur de Spanheim.

Translation of: De papa foemina inter Leonem IV et Benedictum III.

An introduction to the reading of the Holy Scriptures : intended chiefly for young students in divinity ; written originally in French /

In introduction to the New Testament.

Biblia Augustiniana : sive Collectio e explicatio omnium locorum sacra scripturae, quae sparsim reperi untur in omnibus S. Agustini operibus : Ordine Biblico : tomus alter /

Mode of access: Internet.

Collection intégrale et universelle des orateurs sacrés du premier et du second ordre ... et collection intégrale, ou choisie de la plupart des orateurs du troisième ordre ... Publiée, selon l'ordre chronologique /

Vol. 68-99 called 2. série, with duplicate volume numbering from 1-32.

L'évaluation des allégations d’agression sexuelle chez les enfants

Rapport de stage présenté à la Faculté des sciences de criminologie en vue de l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en sciences en criminologie option cheminement avec stage en intervention