Auditory and communicative abilities in the auditory neuropathy spectrum disorder and mutation in the Otoferlin gene: clinical cases study

This study had the aim to investigate the auditory and communicative abilities of children diagnosed with Auditory Neuropathy Spectrum Disorder due to mutation in the Otoferlin gene. It is a descriptive and qualitative study in which two siblings with this diagnosis were assessed. The procedures conducted were: speech perception tests for children with profound hearing loss, and assessment of communication abilities using the Behavioral Observation Protocol. Because they were siblings, the subjects in the study shared family and communicative context. However, they developed different communication abilities, especially regarding the use of oral language. The study showed that the Auditory Neuropathy Spectrum Disorder is a heterogeneous condition in all its aspects, and it is not possible to make generalizations or assume that cases with similar clinical features will develop similar auditory and communicative abilities, even when they are siblings. It is concluded that the acquisition of communicative abilities involves subjective factors, which should be investigated based on the uniqueness of each case.

Precipitating factors of porphyria cutanea tarda in Brazil with emphasis on hemochromatosis gene (HFE) mutations. Study of 60 patients

BACKGROUND: Porphyria cutanea tarda is the most common form of porphyria, characterized by the decreased activity of the uroporphyrinogen decarboxylase enzyme. Several reports associated HFE gene mutations of hereditary hemochromatosis with porphyria cutanea tarda worldwide, although up to date only one study has been conducted in Brazil. OBJECTIVES: Investigation of porphyria cutanea tarda association with C282Y and H63D mutations in the HFE gene. Identification of precipitating factors (hepatitis C, HIV, alcoholism and estrogen) and their link with HFE mutations. METHODS: An ambispective study of 60 patients with PCT was conducted during the period from 2003 to 2012. Serological tests for hepatitis C and HIV were performed and histories of alcohol abuse and estrogen intake were investigated. HFE mutations were identified with real-time PCR. RESULTS: Porphyria cutanea tarda predominated in males and alcohol abuse was the main precipitating factor. Estrogen intake was the sole precipitating factor present in 25% of female patients. Hepatitis C was present in 41.7%. All HIV-positive patients (15.3%) had a history of alcohol abuse. Allele frequency for HFE mutations, i.e., C282Y (p = 0.0001) and H63D (p = 0.0004), were significantly higher in porphyria cutanea tarda patients, compared to control group. HFE mutations had no association with the other precipitating factors. CONCLUSIONS: Alcohol abuse, hepatitis C and estrogen intake are prevalent precipitating factors in our porphyria cutanea tarda population; however, hemochromatosis in itself can also contribute to the outbreak of porphyria cutanea tarda, which makes the research for HFE mutations necessary in these patients

Wilson’s disease in Southern Brazil: genotype-phenotype correlation and description of two novel mutations in ATP7B gene

OBJECTIVE: Wilson's disease (WD) is an inborn error of metabolism caused by abnormalities of the copper-transporting protein encoding gene ATP7B. In this study, we examined ATP7B for mutations in a group of patients living in southern Brazil. METHODS: 36 WD subjects were studied and classified according to their clinical and epidemiological data. In 23 subjects the ATP7B gene was analyzed. RESULTS: Fourteen distinct mutations were detected in at least one of the alleles. The c.3207C>A substitution at exon 14 was the most common mutation (allelic frequency=37.1%) followed by the c.3402delC at exon 15 (allelic frequency=11.4%). The mutations c.2018-2030del13 at exon 7 and c.4093InsT at exon 20 are being reported for the first time. CONCLUSION: The c.3207C>A substitution at exon 14, was the most common mutation, with an allelic frequency of 37.1%. This mutation is the most common mutation described in Europe.

OS SENTIDOS DO FUTEBOL ESPETÁCULO PARA ESTUDANTES DE DISTINTAS CLASSES SOCIAIS

O presente estudo busca identificar em que medida o pertencimento de classe social interfere nos sentidos e perspectivas do jovem brasileiro frente ao futebol espetáculo, bem como compreender os mecanismos sociais que determinam a decisão de os sujeitos investirem na carreira profissional esportiva em detrimento da trajetória escolar longa. Começamos com uma abordagem sociológica, a análise crítica dos processos de difusão, massificação e profissionalização do futebol ocorridas no contexto da sociedade pós-industrial. Enfocamos a conflituosa mutação da modalidade, inicialmente elitizada com fins social-distintivos para esporte de massa ideal de ascensão social da classe popular , além da dependência com a mídia, das razões que levaram a caracterizar-se como produto da indústria cultural, culminando com a transformação do futebol em mercadoria submetida às leis e lógica da sociedade de consumo. Em seguida, entrelaçamos as relações de poder, aliança e concorrência dos agentes sociais que participam do complexo campo das práticas esportivas com os canais com que o público jovem estabelece contato com o esporte espetáculo. Neste aspecto, especial atenção foi dada à mídia, difusora da ideologia de uma sociedade capitalista aberta, que reforça a idéia do esporte como via de ascensão social para indivíduos de baixa renda, na mesma medida em que oculta em seu discurso as reais probabilidades de concretização do sucesso esportivo. A pesquisa de campo foi realizada em duas escolas do município de São Bernardo do Campo (SP), uma da rede pública estadual e outra da rede particular de ensino. Assim, constituímos dois grupos com alunos de distintas classes sociais, compostos por estudantes do 1º ano do Ensino Médio, sexo masculino, com 15 anos de idade e praticantes de futebol nas aulas de Educação Física. Metodologicamente, fizemos uso da observação participante e de entrevistas como instrumentos para a coleta de dados. Conjugadas aos objetivos do estudo, estruturamos a análise do material colhido em seis categorias, articulando questões sobre o prosseguimento nos estudos e o trabalho, as tendências para a pratica esportiva profissional, as representações sociais em torno do futebol, os usos e costumes no tempo livre e as expectativas da pratica esportiva implicadas pela herança cultural familiar. Como referencial teórico de análise, utilizamos de Pierre Bourdieu os conceitos de campo, habitus, estratégia, capital econômico, social e, principalmente, capital cultural, partindo da hipótese de que o nível cultural dos alunos e seus familiares interferem nos sentidos e formas de apropriação do esporte. Entre outras conclusões, obtivemos como resultado a configuração de uma trajetória esportiva profissional voltada para os alunos de baixa classe social, em oposição à trajetória escolar longa, estrategicamente adotada pelos alunos de classe social alta.(AU)

OS SENTIDOS DO FUTEBOL ESPETÁCULO PARA ESTUDANTES DE DISTINTAS CLASSES SOCIAIS

O presente estudo busca identificar em que medida o pertencimento de classe social interfere nos sentidos e perspectivas do jovem brasileiro frente ao futebol espetáculo, bem como compreender os mecanismos sociais que determinam a decisão de os sujeitos investirem na carreira profissional esportiva em detrimento da trajetória escolar longa. Começamos com uma abordagem sociológica, a análise crítica dos processos de difusão, massificação e profissionalização do futebol ocorridas no contexto da sociedade pós-industrial. Enfocamos a conflituosa mutação da modalidade, inicialmente elitizada com fins social-distintivos para esporte de massa ideal de ascensão social da classe popular , além da dependência com a mídia, das razões que levaram a caracterizar-se como produto da indústria cultural, culminando com a transformação do futebol em mercadoria submetida às leis e lógica da sociedade de consumo. Em seguida, entrelaçamos as relações de poder, aliança e concorrência dos agentes sociais que participam do complexo campo das práticas esportivas com os canais com que o público jovem estabelece contato com o esporte espetáculo. Neste aspecto, especial atenção foi dada à mídia, difusora da ideologia de uma sociedade capitalista aberta, que reforça a idéia do esporte como via de ascensão social para indivíduos de baixa renda, na mesma medida em que oculta em seu discurso as reais probabilidades de concretização do sucesso esportivo. A pesquisa de campo foi realizada em duas escolas do município de São Bernardo do Campo (SP), uma da rede pública estadual e outra da rede particular de ensino. Assim, constituímos dois grupos com alunos de distintas classes sociais, compostos por estudantes do 1º ano do Ensino Médio, sexo masculino, com 15 anos de idade e praticantes de futebol nas aulas de Educação Física. Metodologicamente, fizemos uso da observação participante e de entrevistas como instrumentos para a coleta de dados. Conjugadas aos objetivos do estudo, estruturamos a análise do material colhido em seis categorias, articulando questões sobre o prosseguimento nos estudos e o trabalho, as tendências para a pratica esportiva profissional, as representações sociais em torno do futebol, os usos e costumes no tempo livre e as expectativas da pratica esportiva implicadas pela herança cultural familiar. Como referencial teórico de análise, utilizamos de Pierre Bourdieu os conceitos de campo, habitus, estratégia, capital econômico, social e, principalmente, capital cultural, partindo da hipótese de que o nível cultural dos alunos e seus familiares interferem nos sentidos e formas de apropriação do esporte. Entre outras conclusões, obtivemos como resultado a configuração de uma trajetória esportiva profissional voltada para os alunos de baixa classe social, em oposição à trajetória escolar longa, estrategicamente adotada pelos alunos de classe social alta.(AU)

LAICIDADE E ECUMENICIDADE DA IGREJA O Pensamento Eclesiológico de John Wesley

A presente investigação se concentra na eclesiologia prática, experimental e funcional de John Wesley, examinando não apenas o que se encontra explícito em seus escritos sobre a igreja, mas também o que está implícito na práxis social e missionária dos primeiros metodistas. Antes, porém, é traçado um panorama das discussões em torno da concepção wesleyana de igreja, desenvolvidas, sobretudo, nos últimos cinqüenta anos. O valor dessas pesquisas é reconhecido, pois elas ajudaram a criar certa convergência em torno dos principais temas da visão de Wesley. Entretanto, em boa parte delas, nota-se esforço em enquadrar a fragmentada reflexão wesleyana em algum esquema de interpretação previamente definido. De conservador e defensor da Igreja estabelecida a cismático radical, quase todas as qualificações lhe foram atribuídas. É certo que Wesley assimilou a contribuição de várias correntes, o que oferece justa dimensão da complexidade de sua teologia, resistente a explicações simplistas. Nem sempre, porém, se indaga sobre o que determinou as suas preferências. Aqui é sustentada a tese de que não foi o apego a princípios considerados ortodoxos, mas o encontro com o povo que levou Wesley à abertura crescente para uma compreensão da igreja, ao mesmo, sensível ao sofrimento dos excluídos da sociedade inglesa, e flexível para se ajustar a conjunturas em mutação constante. Ele rompeu com a eclesiologia hierárquica, em que foi formado, e pôs em prática uma concepção fundamentalmente laica de igreja. Quebrou o monopólio do clero e tornou realidade o sacerdócio de todos os crentes, tanto de homens quanto de mulheres. Rejeitou o individualismo e valorizou a vida comunitária responsável. Desfez a interpretação paroquialista e exclusivista de igreja e abraçou a ecumenicidade como caráter essencial da Igreja de Cristo. Enfim, centralizou-se na via salutis, na renovação de toda a criação, pela graça de Deus com a participação humana responsável, e relativizou a própria Igreja.

LAICIDADE E ECUMENICIDADE DA IGREJA O Pensamento Eclesiológico de John Wesley

A presente investigação se concentra na eclesiologia prática, experimental e funcional de John Wesley, examinando não apenas o que se encontra explícito em seus escritos sobre a igreja, mas também o que está implícito na práxis social e missionária dos primeiros metodistas. Antes, porém, é traçado um panorama das discussões em torno da concepção wesleyana de igreja, desenvolvidas, sobretudo, nos últimos cinqüenta anos. O valor dessas pesquisas é reconhecido, pois elas ajudaram a criar certa convergência em torno dos principais temas da visão de Wesley. Entretanto, em boa parte delas, nota-se esforço em enquadrar a fragmentada reflexão wesleyana em algum esquema de interpretação previamente definido. De conservador e defensor da Igreja estabelecida a cismático radical, quase todas as qualificações lhe foram atribuídas. É certo que Wesley assimilou a contribuição de várias correntes, o que oferece justa dimensão da complexidade de sua teologia, resistente a explicações simplistas. Nem sempre, porém, se indaga sobre o que determinou as suas preferências. Aqui é sustentada a tese de que não foi o apego a princípios considerados ortodoxos, mas o encontro com o povo que levou Wesley à abertura crescente para uma compreensão da igreja, ao mesmo, sensível ao sofrimento dos excluídos da sociedade inglesa, e flexível para se ajustar a conjunturas em mutação constante. Ele rompeu com a eclesiologia hierárquica, em que foi formado, e pôs em prática uma concepção fundamentalmente laica de igreja. Quebrou o monopólio do clero e tornou realidade o sacerdócio de todos os crentes, tanto de homens quanto de mulheres. Rejeitou o individualismo e valorizou a vida comunitária responsável. Desfez a interpretação paroquialista e exclusivista de igreja e abraçou a ecumenicidade como caráter essencial da Igreja de Cristo. Enfim, centralizou-se na via salutis, na renovação de toda a criação, pela graça de Deus com a participação humana responsável, e relativizou a própria Igreja.

O DISCURSO AMBIENTAL JORNALÍSTICO, POLÍTICO E EMPRESARIAL EM ÂMBITO LOCAL: uma proposta de análise

Esta tese tem como tema principal o discurso ambiental local. Trata-se de uma proposta de análise, que pode ser aplicada a este tipo de discurso em qualquer localidade, e um estudo de caso, que aplicou a análise proposta na tese. O objetivo geral desta pesquisa foi analisar a informação local sobre meio ambiente veiculada por meio dos discursos jornalístico, político e empresarial, estabelecendo relações históricas, sociais e ideológicas do discurso ambiental que permeiam as três áreas em questão. A metodologia incluiu três fases: pesquisa bibliográfica e revisão de literatura sobre os principais conceitos levantados no trabalho; levantamento de discursos locais disponíveis na mídia para análise no estudo de caso; análise dos discursos a partir de protocolo elaborado com base na Análise do Discurso de linha francesa. O estudo de caso traz a análise do discurso ambiental no município de Frutal-MG, onde hoje estão em andamento várias pesquisas e projetos na área ambiental. A principal conclusão do trabalho confirma a hipótese da pesquisa de que a informação ambiental fruto dos discursos político, jornalístico e empresarial em âmbito local tem caráter predominantemente situacional, mercadológico e propagandístico, pouco focada em conscientizar e educar e com ênfase em interesses comerciais e eleitorais e na resolução de problemas emergenciais.

A COMUNICAÇÃO E A MEMÓRIA DO PEQUENO LAVRADOR DO MUNICÍPIO DE RIBEIRÃO GRANDE NO ESTADO DE SÃO PAULO SÃO BERNARDO DO CAMPO 2016

Estudo do processo comunicacional e o registro de fragmentos de memória do pequeno agricultor na localidade de Ribeirão Grande, região do Vale do Paranapanema, Estado de São Paulo. Esta pesquisa tem como objetivos mostrar a realidade do pequeno agricultor; investigar sobre os processos comunicacionais que influenciam na preservação dos valores ou na perda deles, conhecer a opinião dos pequenos agricultores e moradores do município de Ribeirão Grande no Estado de São Paulo, sobre sua realidade, sua comunicação, seu modelo de vida e de produção, entender como se produz a comunicação no dia a dia do pequeno agricultor, e se há uma relação de proximidade com o jornal regional, sobre a existência ou não de um meio de comunicação que trabalhe os sentimentos de pertencimento e os interesses da ―comunidade‖. A metodologia deste trabalho incorpora a pesquisa bibliográfica, pesquisa documental e o estudo do caso de um jornal regional local, além de entrevistas semiestruturadas com os lavradores. Conclui-se que o pequeno lavrador e seu estilo de vida na região tratada não possui perscpectiva de futuro, imersos nas circunstancias que se encontram

Análise exômica em pacientes portadores de cardiomiopatia hipertrófica

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença geneticamente determinada, caracterizada por hipertrofia ventricular primária, com prevalência estimada de 0.2% na população geral. Qualquer portador tem 50% de chance de transmitir esta doença para seus filhos, o que torna cada vez mais relevante a importância do estudo genético dos indivíduos acometidos e de seus familiares. Já foram descritas diversas mutações genéticas causadoras de CMH, a maioria em genes que codificam proteínas do sarcômero, e algumas mutações mais raras em genes não sarcoméricos. O objetivo desse estudo é sequenciar as regiões exônicas de genes candidatos, incluindo os principais envolvidos na hipertrofia miocárdica, utilizando o sequenciamento de nova geração (Generation Sequencing); testar a aplicabilidade e viabilidade deste sistema para identificar mutações já confirmadas e propor as prováveis novas mutações causadoras de CMH. Métodos e resultados: 66 pacientes não aparentados portadores de CMH foram estudados e submetidos à coleta de sangue para obtenção do DNA para analisar as regiões exômicas de 82 genes candidatos, utilizando a plataforma MiSeq (Illumina). Identificou-se 99 mutações provavelmente patogênicas em 54 pacientes incluídos no estudo (81,8%) relacionadas ou não a CMH, e distribuídas em 42 genes diferentes. Destas mutações 27 já haviam sido publicadas, sendo que 17 delas descritas como causadoras de CMH. Em 28 pacientes (42,4%) identificou-se mutação nos três principais genes sarcoméricos relacionados à CMH (MYH7, MYBPC3, TNNT2). Encontrou-se também um grande número de variantes não sonôminas de efeito clínico incerto e algumas mutações relacionadas a outras enfermidades. Conclusão: a análise da sequencia dos exônos de genes candidatos, demonstrou ser uma técnica promissora para o diagnóstico genético de CMH de forma mais rápida e sensível. A quantidade de dados gerados é o um fator limitante até o momento, principalmente em doenças geneticamente complexas com envolvimento de diversos genes e com sistema de bioinformática limitado.

Expressão dos genes da via mTORC1 e seu envolvimento nas Neoplasias Mieloproliferativas

As Neoplasias Mieloproliferativas (NMPs) se caracterizam por apresentarem acúmulo de eritrócitos, leucócitos e plaquetas morfologicamente normais e seus precursores. Nos últimos anos vários estudos buscaram conhecer os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na fisiopatologia e evolução dessas desordens, com o intuito de encontrar marcadores de diagnóstico, prognóstico e terapias eficazes. A mutação pontual no gene que codifica a enzima Janus Kinase 2 (JAK2 V617F), presente em aproximadamente 90% dos pacientes com PV e em 50% dos pacientes com TE e MF, foi o principal achado genético anormal associado a essas doenças. Essa mutação resulta na ativação constitutiva da enzima JAK2 e na desregulação da proliferação celular e resistência à apoptose. Nosso grupo de pesquisa descreveu em PV, TE e MF a expressão alterada de genes reguladores da apoptose e dados da literatura indicam que a desregulação do ciclo celular contribui para a fisiopatologia das NMPs. Nesse projeto o intuito foi investigar a associação da via de sinalização m-TOR com as alterações do ciclo celular e via JAK/STAT nas NMPs. A via de sinalização m-TOR participa dos processos celulares de sobrevivência e proliferação. A estratégia experimental foi avaliar a expressão de genes e proteínas, reguladores da via m-TOR, em leucócitos de pacientes com NPMC e linhagens celulares JAK2+ tratadas com inibidores de JAK2 e AKT. Para determinar a relação da via m-TOR nas NMPs foi escolhido o gene eIF4E, alterado nessas doenças, para observar sua modulação diante da inibição farmacológica nas linhagens celulares JAK2 positivas. Os resultados desse estudo contribuem para a descrição de novos alvos terapêuticos dependentes e indepentendes da atividade quinase JAK2 e para o melhor conhecimento da participação da via de sinalização m-TOR na fisiopatologia das NMPs.

Estudo morfológico do Sistema Nervoso Central de cães com Distrofia Muscular do Golden Retriever (GRMD)

Distrofia muscular de Duchenne é uma desordem neuromuscular causada pela mutação ou deleção do gene da distrofina, a qual é ligada ao cromossomo X. Estudos recentes têm demonstrado o importante papel da distrofina no SNC, sendo sua deficiência relacionada com uma variedade de anormalidades na função do SNC, como comportamento e disfunção cognitiva. Os modelos animais mais adequados para esses estudos são os que apresentam o quadro clinico mais semelhante ao da DMD encontrada em humanos, como cães Golden Retriever com distrofia muscular (GRMD). Por não haver ainda estudos a respeito do SNC de animais GRMD, o objetivo deste trabalho foi analisar a morfologia do encéfalo dos GRMD e o de animais não distróficos, através de análise macroscópica, utilizando métodos de medição e registro fotográfico, e análise microscópica, utilizando a técnica de coloração de violeta cresil modificada. Entretanto, usando a metodologia proposta, não foi possível verificar diferenças significativas no encéfalo quando comparados os animais distróficos e os não distróficos, o que está em concordância com a literatura para a DMD usando os mesmos parâmetros. Em tempo, existe uma variação individual na morfologia do encéfalo do cão, independente de serem animais do grupo de distróficos ou controles. Outras técnicas devem ser aplicadas a fim de elucidar as consequências da ausência total ou parcial da distrofina no SNC

Avaliação de fatores virológicos associados ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) em pacientes com hepatite B crônica

O objetivo principal deste estudo foi avaliar fatores virais associados com a evolução para o carcinoma hepatocelular (CHC) em pacientes com hepatite B crônica. Para tanto caracterizamos os subgenótipos do HBV, investigamos a ocorrência de mutações nos genes pré-core/core do HBV associadas à presença de CHC avaliamos por análise filogenética a associação de linhagens virais com a ocorrência de CHC e por fim a associação de outros fatores de risco com o desenvolvimento de CHC. Foram incluídos 119 amostras de soro de pacientes com infecção crônica pelo HBV, destas amostras 60 pertencem ao grupo 1 (CHC), que são pacientes com diagnóstico confirmado de carcinoma hepatocelular e 59 amostras pertencem ao grupo 2 (sem CHC) que são pacientes com hepatite crônica sem detecção prévia de nódulos hepáticos. Foram obtidas informações acerca da idade, sexo e naturalidade. Além disso, os pacientes responderam a um questionário sobre fatores de riscos associados ao desenvolvimento de CHC. Foram realizados exames bioquímicos, sorológicos, determinação da carga viral, e amplificação por nested PCR e sequenciamento das regiões S/polimerase e pré-core/core do genoma viral para posterior caracterização dos genótipos/subgenótipos do HBV e pesquisa de mutações associadas com evolução da doença hepática. Em relação à idade e sexo não houve grande variação entre os grupos. Quanto à naturalidade a maioria era procedente da região sudeste, seguido pela região nordeste; e por fim seis pacientes eram procedentes de outros países. Com base no sobrenome dos pacientes avaliou-se também a frequência de etnia oriental na casuística estudada, que foi similar nos 2 grupos. O perfil sorológico HBeAg negativo foi o mais frequente nos dois grupos de pacientes, assim como níveis de carga viral abaixo de 2.000 UI/mL. Em relação aos exames bioquímicos foram observadas diferenças estatisticamente significantes nos níveis séricos de AFP (p= 0,0013), FA (p= 0,0003) e GGT (p= 0,005). Dentre os fatores de risco analisados neste estudo, o consumo de amendoim foi o único que apresentou significância estatística (p= 0,003). A região S/pol foi amplificada e sequenciada com sucesso em 58 amostras (28 do grupo 1 e 30 do grupo 2). Entre as 58 amostras analisadas 4 genótipos e 8 subgenótipos do HBV foram identificados, sendo o subgenótipo A1 o mais frequente nos dois grupos. Não se observou diferença estatisticamente significante na distribuição dos subgenótipos entre os dois grupos de pacientes. Na topologia da árvore filogenética construída com sequências do HBV isoladas dos pacientes incluídos neste estudo e sequências disponíveis no GenBank não se observou padrões de agrupamento associados com o perfil clinico do paciente (com e sem CHC). Foram obtidas sequências de boa qualidade da região précore/ core em 44 amostras, sendo 20 amostras do grupo 1 e 24 do grupo 2. Diversas das mutações investigadas foram identificadas na região précore/ core, as quais foram avaliadas estatisticamente para verificar a existência de diferença na frequência das mesmas entre os grupos de pacientes estudados. Entre as mutações identificadas se destacaram com significância estatística as seguintes mutações: T1768A (p= 0,006), a combinação das mutações C1766T + T1768A (p= 0,043) e G1888H (p= 0,05). Na análise de regressão logística simples foi possível identificar que a chance de um paciente do grupo 2 desenvolver CHC aumenta 14,7 vezes na presença de infecção por cepas do HBV com a mutação T1768A, enquanto que a infecção com cepas do HBV que albergam a mutação G1888H reduz tal chance 2,5 vezes

Expressão gênica de metaloproteinases e de seus reguladores em neoplasias mieloproliferativas: associação com biomarcadores de angiogênese e status mutacional

As neoplasias mieloproliferativas (NMPs) BCR-ABL1 negativas compreendem a mielofibrose primária (PMF), trombocitemia essencial (TE) e a policitemia vera (PV). A patogênese e progressão dessas NMPs não estão completamente elucidadas. As metaloproteinases de matriz (MMPs) degradam a matriz extracelular, ativando citocinas e fatores de crescimento que, por sua vez, participam da tumorigênese e angiogênese. O objetivo deste estudo foi avaliar a relação da expressão gênica das MMPs, TIMPs, HIF1-α e SPARC com os marcadores angiogênicos bFGF e VEGFA em pacientes com MF e TE, considerando o status mutacional; bem como avaliar a regulação desses genes em camundongos submetidos à hipóxia, e em modelos HIF1-α(-/-) e VHL(-/-). Foram incluídos 21 pacientes com MF, 21 com MF pós-TE, 6 com MF pós-PV, 23 com TE e 78 indivíduos controle. As análises realizadas foram: dosagem sérica e expressão de RNAm de MMP2, MMP9, TIMP1, TIMP2 e SPARC, hemograma, determinação da proteína C reativa ultrassensível, determinação das concentrações de VEGFA e bFGF e avaliação das mutações nos genes JAK2, cMPL e CALR. A avaliação da densidade microvascular da medula óssea foi feita em 30 dos pacientes incluídos. Os pacientes com MFP, MFPTE e TE apresentaram maior expressão de MMP2, SPARC, TIMP1, TIMP2 e bFGF quando comparados aos seus controles (P<0,05), enquanto MMP9 foi mais expressa nos pacientes com MFPTE e TE (P= 0,011 e P=0,047, respectivamente). Os pacientes com TE apresentaram maior expressão de HIF1-α e VEGFA em relação ao grupo controle (P<0,05). Pacientes com MF JAK2V617F positivos apresentaram maiores concentrações de MMP9, TIMP2, bFGF e VEGFA quando comparados aos pacientes portadores de mutações na CALR (P<0,05). Os pacientes com TE JAK2V617F positivos apresentaram maiores concentrações de MMP2 e TIMP2 (P=0,049 e P=0,020, respectivamente). As concentrações das proteínas estudadas não apresentaram correlação com a carga alélica de JAK2V617F e nem com a densidade microvascular da medula óssea. Células de medula óssea de camundongos submetidos à hipóxia apresentaram maior expressão de MMP2 e TIMP1 comparados aos camundongos em normóxia. Camundongos VHL(-/-) apresentaram aumento na expressão dos genes MMP2, MMP9, TIMP1, TIMP2 e VEGFA. Diferentemente, embriões HIF1-α(-/-) não foram considerados um bom modelo para este estudo devido ao envolvimento das MMPs na embriogênese/organogênese. Frente aos resultados encontrados, pode-se sugerir que a maior expressão de MMP2, SPARC e de bFGF estão associadas às NMPs. A mutação JAK2V617F foi associada a maiores concentrações de MMPs, TIMP2 VEGFA e bFGF. HIF1-α foi mais expresso na PV e na TE, sugerindo uma possível regulação da expressão das MMPs e TIMPs nessas doenças.

Análise da estrutura populacional e do desequilíbrio de ligação de um painel de acessos de sorgo: uma abordagem usando teoria da coalescência

A estrutura populacional e o desequilíbrio de ligação são dois processos fundamentais para estudos evolutivos e de mapeamento associativo. Tradicionalmente, ambos têm sido investigados por meio de métodos clássicos comumente utilizados. Tais métodos certamente forneceram grandes avanços no entendimento dos processos evolutivos das espécies. No entanto, em geral, nenhum deles utiliza uma visão genealógica de forma a considerar eventos genéticos ocorridos no passado, dificultando a compreensão dos padrões de variação observados no presente. Uma abordagem que possibilita a investigação retrospectiva com base no atual polimorfismo observado é a teoria da coalescência. Assim, o objetivo deste trabalho foi analisar, com base na teoria da coalescência, a estrutura populacional e o desequilíbrio de ligação de um painel mundial de acessos de sorgo (Sorghum bicolor). Para tanto, análises de mutação, migração com fluxo gênico e recombinação foram realizadas para cinco regiões genômicas relacionadas à altura de plantas e maturidade (Dw1, Dw2, Dw4, Ma1 e Ma3) e sete populações previamente selecionadas. Em geral, elevado fluxo gênico médio (Μ = m/μ = 41,78 − 52,07) foi observado entre as populações considerando cada região genômica e todas elas simultaneamente. Os padrões sugeriram intenso intercâmbio de acessos e história evolutiva específica para cada região genômica, mostrando a importância da análise individual dos locos. A quantidade média de migrantes por geração (Μ) não foi simétrica entre pares recíprocos de populações, de acordo com a análise individual e simultânea das regiões. Isso sugere que a forma pela qual as populações se relacionaram e continuam interagindo evolutivamente não é igual, mostrando que os métodos clássicos utilizados para investigar estrutura populacional podem ser insatisfatórios. Baixas taxas médias de recombinação (ρL = 2Ner = 0,030 − 0,246) foram observadas utilizando o modelo de recombinação constante ao longo da região. Baixas e altas taxas médias de recombinação (ρr = 2Ner = 0,060 − 3,395) foram estimadas utilizando o modelo de recombinação variável ao longo da região. Os métodos tradicional (r2) e via coalescência (E[r2 rhomap]) utilizados para a estimação do desequilíbrio de ligação mostraram resultados próximos para algumas regiões genômicas e populações. No entanto, o r2 sugeriu padrões descontínuos de desequilíbrio em várias ocasiões, dificultando o entendimento e a caracterização de possíveis blocos de associação. O método via coalescência (E[r2 rhomap]) forneceu resultados que pareceram ter sido mais consistentes, podendo ser uma estratégia eventualmente importante para um refinamento dos padrões não-aleatórios de associação. Os resultados aqui encontrados sugerem que o mapeamento genético a partir de um único pool gênico pode ser insuficiente para detectar associações causais importantes para características quantitativas em sorgo.