Investigation of a superthermal ultracold neutron source based on a solid deuterium converter for the TRIGA Mainz reactor

Research in fundamental physics with the free neutron is one of the key tools for testing the Standard Model at low energies. Most prominent goals in this field are the search for a neutron electric dipole moment (EDM) and the measurement of the neutron lifetime. Significant improvements of the experimental performance using ultracold neutrons (UCN) require reduction of both systematic and statistical errors.rnThe development and construction of new UCN sources based on the superthermal concept is therefore an important step for the success of future fundamental physics with ultracold neutrons. rnSignificant enhancement of today available UCN densities strongly correlates with an efficient use of an UCN converter material. The UCN converter here is to be understood as a medium which reduces the velocity of cold neutrons (CN, velocity of about 600 m/s) to the velocity of UCN (velocity of about 6 m/s).rnSeveral big research centers around the world are presently planning or constructing new superthermal UCN sources, which are mainly based on the use of either solid deuterium or superfluid helium as UCN converter.rnThanks to the idea of Yu.Pokotilovsky, there exists the opportunity to build competitive UCN sources also at small research reactors of the TRIGA type. Of course these smaller facilities don't promise high UCN densities of several 1000 UCN/cm³, but they are able to provide densities around 100 UCN/cm³ for experiments.rnIn the context of this thesis, it was possible to demonstrate succesfully the feasibility of a superthermal UCN source at the tangential beamport C of the research reactor TRIGA Mainz. Based on a prototype for the future UCN source at the Forschungs-Neutronenquelle Heinz Maier-Leibnitz (FRMII) in munich, which was planned and built in collaboration with the Technical University of Munich, further investigations and improvements were done and are presented in this thesis. rnIn parallel, a second UCN source for the radial beamport D was designed and built. The comissioning of this new source is foreseen in spring 2010.rnAt beamport D with its higher thermal neutron flux, it should be possible to increase the available UCN densities of 4 UCN/cm³ by minimum one order of magnitude.

Mobilisation von Schwermetallen im Bereich rheinhessisches Hügelland als Folge anthropogen bedingten Nitrateintrages - Folgen für den Grundwasserschutz ?

Kurzfassung Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war eine hydrogeologische Untersuchung zur Herkunftsbestimmung der Grundwässer im Raum Alzey/Rheinhessen. Ein erster Anlaß zu weiteren Untersuchungen war durch erhöhte Schwermetallgehalte in den Rohwässern gegeben. Im Alzeyer Raum können Kluftgrundwasserleiter (Rotliegendes und z.T. verkarstetes Kalktertiär) sowie Porengrundwasserleiter (Tertiäre Meeressande und Ablagerungen des Quartärs) unterschieden werden. Aufgrund der Lösungsinhalte ergibt sich eine Typisierung in erdalkalische Hydrogenkarbonatwässer bzw. Austauschwässer, bei denen Erdalkalien durch Alkalien ersetzt wurden. Mit verschiedenen Grundwassermodellierungen konnten mögliche 'Grundwasserneubildungs-Pfade' aufgezeigt werden. Die 1996 durchgeführte Herabsetzung des Arsengrenzwertes zwang viele Versorgungsunternehmen weitere Verfahrenstechniken zur Grundwasseraufbereitung anzuwenden. Es zeigten sich erhebliche Schwierigkeiten bei der Umsetzung der EU-Wasserrahmenrichtlinie bezogen auf das lokale Untersuchungsgebiet Alzey. Schwermetallmobilisationen im Untergrund können aufgrund anthropogen eingetragener Nitrate im sonst reduzierenden Milieu ermöglicht werden. Mittels Tritium- und FCKW-Analysen konnten Alter bzw. Verweilzeiten der Wässer bestimmt werden. Zusammen mit den Werten von Deuterium und Sauerstoff-18, Schwefel-34 und Sauerstoff-18 aus dem im Wasser gelösten Sulfat und Stickstoff-15 und Sauerstoff-18 aus dem im Wasser gelösten Nitrat, konnten Aussagen über Änderungen im Aquifermilieu getroffen werden. Es zeigte sich, daß selbst bei einem völligen Stop des Düngemitteleintrages, die Schwermetallmobilisationen in Grundwässern im Bereich Rheinhessisches Hügelland innerhalb der nächsten 30 Jahre nicht abnehmen werden.

Exploring physical processes related to past climate proxies: lake sediments and stable water isotopes

Proxy data are essential for the investigation of climate variability on time scales larger than the historical meteorological observation period. The potential value of a proxy depends on our ability to understand and quantify the physical processes that relate the corresponding climate parameter and the signal in the proxy archive. These processes can be explored under present-day conditions. In this thesis, both statistical and physical models are applied for their analysis, focusing on two specific types of proxies, lake sediment data and stable water isotopes.rnIn the first part of this work, the basis is established for statistically calibrating new proxies from lake sediments in western Germany. A comprehensive meteorological and hydrological data set is compiled and statistically analyzed. In this way, meteorological times series are identified that can be applied for the calibration of various climate proxies. A particular focus is laid on the investigation of extreme weather events, which have rarely been the objective of paleoclimate reconstructions so far. Subsequently, a concrete example of a proxy calibration is presented. Maxima in the quartz grain concentration from a lake sediment core are compared to recent windstorms. The latter are identified from the meteorological data with the help of a newly developed windstorm index, combining local measurements and reanalysis data. The statistical significance of the correlation between extreme windstorms and signals in the sediment is verified with the help of a Monte Carlo method. This correlation is fundamental for employing lake sediment data as a new proxy to reconstruct windstorm records of the geological past.rnThe second part of this thesis deals with the analysis and simulation of stable water isotopes in atmospheric vapor on daily time scales. In this way, a better understanding of the physical processes determining these isotope ratios can be obtained, which is an important prerequisite for the interpretation of isotope data from ice cores and the reconstruction of past temperature. In particular, the focus here is on the deuterium excess and its relation to the environmental conditions during evaporation of water from the ocean. As a basis for the diagnostic analysis and for evaluating the simulations, isotope measurements from Rehovot (Israel) are used, provided by the Weizmann Institute of Science. First, a Lagrangian moisture source diagnostic is employed in order to establish quantitative linkages between the measurements and the evaporation conditions of the vapor (and thus to calibrate the isotope signal). A strong negative correlation between relative humidity in the source regions and measured deuterium excess is found. On the contrary, sea surface temperature in the evaporation regions does not correlate well with deuterium excess. Although requiring confirmation by isotope data from different regions and longer time scales, this weak correlation might be of major importance for the reconstruction of moisture source temperatures from ice core data. Second, the Lagrangian source diagnostic is combined with a Craig-Gordon fractionation parameterization for the identified evaporation events in order to simulate the isotope ratios at Rehovot. In this way, the Craig-Gordon model can be directly evaluated with atmospheric isotope data, and better constraints for uncertain model parameters can be obtained. A comparison of the simulated deuterium excess with the measurements reveals that a much better agreement can be achieved using a wind speed independent formulation of the non-equilibrium fractionation factor instead of the classical parameterization introduced by Merlivat and Jouzel, which is widely applied in isotope GCMs. Finally, the first steps of the implementation of water isotope physics in the limited-area COSMO model are described, and an approach is outlined that allows to compare simulated isotope ratios to measurements in an event-based manner by using a water tagging technique. The good agreement between model results from several case studies and measurements at Rehovot demonstrates the applicability of the approach. Because the model can be run with high, potentially cloud-resolving spatial resolution, and because it contains sophisticated parameterizations of many atmospheric processes, a complete implementation of isotope physics will allow detailed, process-oriented studies of the complex variability of stable isotopes in atmospheric waters in future research.rn

Synthese und Evaluierung von [18 F]-Fluormethyltosylat als prosthetische Gruppe für die 18 F-Fluormethylierung von ZNS-Liganden für die PET

Die 11C-Methylierung von Radioliganden ist eine weit verbreitete Markierungsstrategie für PET-Liganden. Aber die kurze Halbwertszeit des Kohlenstoff-11 von 20,3 Minuten limitiert seinen Nutzen. Daher ist die 18F-Fluoralkylierung eine Möglichkeit, Fluor-18, das eine Halbwertszeit von 109,8 Minuten hat, in Target-Moleküle einzuführen. Während die 18F-Fluorethylierung eine weitverbreitete Markierungsstrategie ist, wird die 18F-Fluormethylierung bisher nur selten angewendet. Eine Ursache dafür ist die geringe Stabilität der 18F-Fluormethylgruppe in vivo. Durch Substitution des Wasserstoffs in der 18F-Fluormethylgruppe durch Deuterium kann deren Stabilität jedoch deutlich erhöht werden. Dadurch kann die 18F-Fluormethylierung eine wichtige Synthesestrategie für ZNS-Liganden sein, bei denen große strukturelle Varianz zum Einführen des Fluor-18 nicht möglich ist. rnAls prosthetische Gruppen zur 18F-Fluormethylierung wurden [18F]Fluormethyltosylat und [18F]Fluor-[d2]methyltosylat mit radiochemischen Ausbeuten bis zu 50% synthetisiert. Die Reaktionsbedingungen der 18F-Fluormethylierung mit d2-[18F]FMT und die Abtrennung der Radioliganden wurden an einer Modellverbindungen und den drei Zielstrukturen [18F]Fluor-[d2]methylharmol, [18F]Fluor-[d2]methyl-MH.MZ und [18F]Fluor-[d2]methylflumazenil optimiert. Es konnten radiochemischen Ausbeuten zwischen 25 und 60% erzielt werden. rnMit allen drei ZNS-Liganden wurden Kleintier-PET-Studien durchgeführt. Das d2-[18F]FMH zeigte eine schnelle und 1,5fach höhere Anreicherung im Hirn innerhalb der ersten fünf Minuten als die Vergleichssubstanz [18F]FEH. Für d2-[18F]FM-MH.MZ wurde in vivo eine höhere spezifische Anreicherung des Radiotracers im frontalen Cortex beobachtet als bei der 18F-fluorethylierten Vergleichssubstanz. Für das [18F]Fluor-[d2]methylflumazenil konnte keine Aufnahme ins Hirn festgestellt werden, sondern es kam zur vollständigen Zersetzung des Radioliganden durch Defluorierung. d2-[18F]FMH und d2-[18F]FM-MH.MZ waren bei physiologischen Bedingungen zu mehr als 90% stabil.rn

Expanding the scope of poly(ethylene glycol)s for bioconjugation to squaric acid-mediated PEGylation and pH-sensitivity

Poly(ethylene glycol) (PEG) is used in a broad range of applications due to its unique combination of properties and is approved use in formulations for body-care products, edibles and medicine. This thesis aims at the synthesis and characterization of novel heterofunctional PEG structures and the establishment of diethyl squarate as a suitable linker for the covalent attachment to proteins. Chapter 1 is an introduction on the properties and applications of PEG as well as the fascinating chemistry of squaric acid derivatives. In Chapter 1.1, the synthesis and properties of PEG are described, and the versatile applications of PEG derivatives in everyday products are emphasized with a focus on PEG-based pharmaceuticals and nonionic surfactants. This chapter is written in German, as it was published in the German Journal Chemie in unserer Zeit. Chapter 1.2 deals with PEGs major drawbacks, its non-biodegradability, which impedes parenteral administration of PEG conjugates with polyethers exceeding the renal excretion limit, although these would improve blood circulation times and passive tumor targeting. This section gives a comprehensive overview of the cleavable groups that have been implemented in the polyether backbone to tackle this issue as well as the synthetic strategies employed to accomplish this task. Chapter 1.3 briefly summarizes the chemical properties of alkyl squarates and the advantages in protein conjugation chemistry that can be taken from its use as a coupling agent. In Chapter 2, the application of diethyl squarate as a coupling agent in the PEGylation of proteins is illustrated. Chapter 2.1 describes the straightforward synthesis and characterization of squaric acid ethyl ester amido PEGs with terminal hydroxyl functions or methoxy groups. The reactivity and selectivity of theses activated PEGs are explored in kinetic studies on the reactions with different lysine and other amino acid derivatives, followed by 1H NMR spectroscopy. Further, the efficient attachment of the novel PEGs to a model protein, i.e., bovine serum albumin (BSA), demonstrates the usefulness of the new linker for the PEGylation with heterofunctional PEGs. In Chapter 2.3 initial studies on the biocompatibility of polyether/BSA conjugates synthesized by the squaric acid mediated PEGylation are presented. No cytotoxic effects on human umbilical vein endothelial cells exposed to various concentrations of the conjugates were observed in a WST-1 assay. A cell adhesion molecule - enzyme immunosorbent assay did not reveal the expression of E-selectin or ICAM-1, cell adhesion molecules involved in inflammation processes. The focus of Chapter 3 lies on the syntheses of novel heterofunctional PEG structures which are suitable candidates for the squaric acid mediated PEGylation and exhibit superior features compared to established PEGs applied in bioconjugation. Chapter 3.1 describes the synthetic route to well-defined, linear heterobifunctional PEGs carrying a single acid-sensitive moiety either at the initiation site or at a tunable position in the polyether backbone. A universal concept for the implementation of acetal moieties into initiators for the anionic ring-opening polymerization (AROP) of epoxides is presented and proven to grant access to the degradable PEG structures aimed at. The hydrolysis of the heterofunctional PEG with the acetal moiety at the initiating site is followed by 1H NMR spectroscopy in deuterium oxide at different pH. In an exploratory study, the same polymer is attached to BSA via the squarate acid coupling and subsequently cleaved from the conjugate under acidic conditions. Furthermore, the concept for the generation of acetal-modified AROP initiators is demonstrated to be suitable for cholesterol, and the respective amphiphilic cholesteryl-PEG is cleaved at lowered pH. In Chapter 3.2, the straightforward synthesis of α-amino ω2-dihydroxyl star-shaped three-arm PEGs is described. To assure a symmetric length of the hydroxyl-terminated PEG arms, a novel AROP initiator is presented, who’s primary and secondary hydroxyl groups are separated by an acetal moiety. Upon polymerization of ethylene oxide for these functionalities and subsequent cleavage of the acid-labile unit no difference in the degree of polymerization is seen for both polyether fragments.

Parity violating asymmetry in the electron deuteron quasielastic scattering, strange vector and axial vector form factors and beam normal spin asymmetries

In dieser Arbeit wurde die paritätsverletzende Asymmetrie in derrnquasielastischen Elektron-Deuteron-Streuung bei Q^2=0.23 (GeV/c)^2 mitrneinem longitudinal polarisierten Elektronstrahl bei einer Energie von 315rnMeV bestimmt. Die Messung erfolgte unter Rückwärtswinkeln. Der Detektor überdeckte einen polaren Streuwinkelbereichrnzwischen 140 und 150 deg. Das Target bestand aus flüssigemrnDeuterium in einer Targetzelle mit einer Länge von 23.4 cm. Dierngemessene paritätsverletzende Asymmetrie beträgt A_{PV}^d = (-20.11 pm 0.87_{stat} pm 1.03_{syst}), wobei der erste Fehler den statistischenrnFehlereitrag und der zweite den systematischen Fehlerbeitrag beschreibt. Ausrnder Kombination dieser Messung mit Messungen der paritätsverletzendenrnAsymmetrie in der elastischen Elektron-Proton-Streuung bei gleichem Q^2rnsowohl bei Vorwärts- als auch bei Rückwärtsmessungen können diernVektor-Strange-Formfaktoren sowie der effektive isovektorielle und isoskalarernVektorstrom des Protons, der die elektroschwachen radiativen Anapolkorrekturenrnenthält, bestimmt werden. Diese Arbeit umfasst ausserdem die Bestimmungrnder Asymmetrien bei einem transversal polarisierten Elektronstrahl sowohl beirneinem Proton- als auch einem Deuterontarget unter Rückwärtswinkeln beirnImpulsüberträgen von Q^2=0.10 (GeV/c)^2, Q^2=0.23 (GeV/c)^2rnund Q^2=0.35 (GeV/c)^2. Die im Experiment beobachteten Asymmetrien werdenrnmit theoretischen Berechnungen verglichen, welche den Imaginärteil der Zweiphoton-Austauschamplitude beinhalten.

Amphotericin B nano-formulations : development, characterisation and suitability for oral administration

In der Form von Nanokapseln (AmB-HST), Nanoemulsion beziehungsweise multilamellaren Vesikeln (MLV) wurden drei Amphotericin-B-Formulierungen für die orale Applikation entwickelt, charakterisiert und verglichen. Die neuartige homogene Nanokapsel-Formulierung des hydrophoben Polyen-Antimykotikums Amphotericin B wurde in Analogie zu einem für Simvastatin und andere Arzneistoffe etablierten Prozess aus der Reinsubstanz, Lezithin und Gelatine mit Hilfe des HST-Verfahrens hergestellt. Photometrische Untersuchungen zeigten, dass das Endprodukt aus Monomeren aufgebaut ist. Mittels Mikroskopie ließen sich die Aggregate vor der Umhüllung mit Lezithin und Gelatine im Ausgangsmaterial als individuelle kugelförmige Arzneistoffpartikel darstellen. Strukturuntersuchungen mit dynamischer licht streuung (DLS) zeigten eine enge Größenverteilung der verkapselten Partikel von ca. 1 µm. Die Struktur der Hülle der HST-Partikel wurde erstmalig mit Neutronenstreuung unter Verwendung der Deuterium-basierten Lösungsmittel kontrastmethode aufgeklärt. Durch die teilweise Kontrastmaskierung des Partikelkerns bei der Neutronenstreuung konnte die Lezithin-Gelatine-Hülle als eine dünne, 5,64 ± 0.18 nm dicke Schicht aufgelöst werden, welche der biologischen Lipidmembran ähnlich, im Vergleich aber geringfügig größer ist. Dieses Resultat eröffnet Wege für die Optimierung der Formulierung von pharmazeutischen Nanopartikeln, z.B. durch Oberflächenmodifizierungen. Weitere Untersuchungen mittels Kleinwinkelneutronenstreuung unter Verwendung der D-Kontrastvariation deuten darauf hin, dass die Komponenten der Nanokapseln nicht den gleichen Masseschwerpunkt haben, sondern asymmetrisch aufgebaut sind und dass die stärker streuenden Domänen weiter außen liegen. Die Partikel sind im Vergleich zu Liposomen dichter. In-Vitro Freisetzungsstudien belegen das Solubilisierungsvermögen des HST-Systems, wonach die Freisetzung des Arzneistoffes aus der Formulierung zu allen gemessenen Zeitpunkten höher als diejenige der Reinsubstanz war. rnDie Nanoemulsion-Formulierung von Amphotericin B wurde mit einem Öl und Tensid system, jedoch mit unterschiedlichen Co-Solvenzien, erfolgreich entwickelt. Gemäß der Bestimmung der Löslichkeit in verschiedenen Hilfsstoffen erwies sich der Arzneistoff Amphotericin B als nicht-lipophil, gleichzeitig aber auch als nicht-hydrophil. Die zur Ermittlung der für die Emulsionsbildung notwendigen Hilfstoffkonzentrationen erstellten ternären Diagramme veranschaulichten, dass hohe Öl- und Tensidgehalte zu keiner Emulsionsbildung führten. Dementsprechend betrug der höchste Ölgehalt 10%. Die Tröpfchengröße wuchs mit zunehmender Tensidkonzentration, wobei die Co-Solventmenge der Propylenglykol-haltigen Nanoemulsion indirekt verringert wurde. Für die Transcutol®P-haltige Nanoemulsion hingegen wurde das Gegenteil beobachtet, nämlich eine Abnahme der Tröpfchengröße bei steigenden Tensidkonzentrationen. Durch den Einschluss des Arzneistoffes wurde nicht die Viskosität der Formulierung, sondern die Tröpfchengröße beeinflusst. Der Wirkstoffeinschluss führte zu höheren Tröpfchengrößen. Mit zunehmender Propylenglykolkonzentration wurde der Wirkstoffgehalt erhöht, mit zunehmender Transcutol®P-Konzentration dagegen vermindert. UV/VIS-spektroskopische Analysen deuten darauf hin, dass in beiden Formulierungen Amphotericin B als Monomer vorliegt. Allerdings erwiesen sich die Formulierungen Caco-2-Zellen und humanen roten Blutkörperchen gegenüber als toxisch. Da die Kontrollproben eine höhere Toxizität als die wirkstoffhaltigen Formulierungen zeigten, ist die Toxizität nicht nur auf Amphotericin, sondern auch auf die Hilfsstoffe zurückzuführen. Die solubilisierte Wirkstoffmenge ist in beiden Formulierungen nicht ausreichend im Hinblick auf die eingesetzte Menge an Hilfsstoff nach WHO-Kriterien. Gemäß diesen Untersuchungen erscheinen die Emulsions-Formulierungen für die orale Gabe nicht geeignet. Dennoch sind Tierstudien notwendig, um den Effekt bei Tieren sowie die systemisch verfügbare Wirkstoffmenge zu ermitteln. Dies wird bestandskräftige Schlussfolgerungen bezüglich der Formulierung und Aussagen über mögliche Perspektiven erlauben. Nichtsdestotrotz sind die Präkonzentrate sehr stabil und können bei Raumtemperatur gelagert werden.rnDie multilamellar-vesikulären Formulierungen von Amphotericin B mit ungesättigten und gesättigten neutralen Phospholipiden und Cholesterin wurden erfolgreich entwickelt und enthielten nicht nur Vesikel, sondern auch zusätzliche Strukturen bei zunehmender Cholesterinkonzentration. Mittels Partikelgrößenanalyse wurden bei den Formulierungen mit gesättigten Lipiden Mikropartikel detektiert, was abhängig von der Alkylkettenlänge war. Mit dem ungesättigten Lipid (DOPC) konnten hingegen Nanopartikel mit hinreichender Verkapselung und Partikelgrößenverteilung gebildet werden. Die Ergebnisse der thermischen und FTIR-spektroskopischen Analyse, welche den Einfluss des Arzneistoffes ausschließen ließen, liefern den Nachweis für die mögliche, bereits in der Literatur beschriebene Einlagerung des Wirkstoffs in lipid- und/oder cholesterinreiche Membranen. Mit Hilfe eines linearen Saccharosedichtegradienten konnte die Formulierung in Vesikel und Wirkstoff-Lipid-Komplexe nach bimodaler Verteilung aufgetrennt werden, wobei der Arzneistoff stärker mit den Komplexen als mit den Vesikeln assoziiert ist. Bei den Kleinwinkelneutronenstreu-Experimenten wurde die Methode der Kontrastvariation mit Erfolg angewendet. Dabei konnte gezeigt werden, dass Cholesterol in situ einen Komplex mit Amphotericin B bildet. Diesen Sachverhalt legt unter anderem die beobachtete Differenz in der äquivalenten Streulängendichte der Wirkstoff-Lipid- und Wirkstoff-Lipid-Cholesterin-haltigen kleinen unilamellaren Vesikeln nahe. Das Vorkommen von Bragg-Peaks im Streuprofil weist auf Domänen hin und systematische Untersuchungen zeigten, dass die Anzahl der Domänen mit steigendem Cholesteringehalt zunimmt, ab einem bestimmten Grenzwert jedoch wieder abnimmt. Die Domänen treten vor allem nahe der Außenfläche der Modellmembran auf und bestätigen, dass der Wirkstoff in den Cholesterinreichen Membranen vertikal eingelagert ist. Die Formulierung war sowohl Caco-2-Zellen als auch humanen roten Blutkörperchen gegenüber nicht toxisch und erwies sich unter Berücksichtigung der Aufnahme in Caco-2-Zellen als vielversprechend für die orale Applikation. Die Formulierung zeigt sich somit aussichtsreich und könnte in Tabletten weiterverarbeitet werden. Ein Filmüberzug würde den Wirkstoff gegen die saure Umgebung im Magen schützen. Für die Bestimmung der systemischen Verfügbarkeit der Formulierung sind Tierstudien notwendig. Die entwickelten multilamellaren Formulierungen einschließlich der Wirkstoff-Cholesterin-Komplexe bieten somit gute Aussichten auf die mögliche medizinische Anwendung. rnrn