Prévalence d’excrétion de Giardia et Cryptosporidium chez les humains, les animaux domestiques et les lémuriens de l’écosystème du Parc National de Ranomafana, Madagascar

L’augmentation des interactions entre humains et animaux sauvages en lisière des habitats naturels pourrait faciliter la transmission d’agents pathogènes entre les humains et les différentes espèces animales d’un écosystème et ainsi favoriser l’émergence de maladies. Nous avons effectué une étude transversale portant sur l’infection par Giardia et Cryptosporidium chez les humains, les animaux domestiques, les rongeurs et les lémuriens au sein de l’écosystème de Ranomafana, Madagascar. Des échantillons de fèces ont étés collectés de manière non invasive chez des personnes volontaires, des mammifères domestiques et des rongeurs introduits habitant trois villages situés en lisière du Parc National de Ranomafana (PNR) ainsi que quatre espèces de lémuriens (Propithecus edwardsii, Prolemur simus, Eulemur rubriventer et Microcebus rufus) du PNR. Des analyses coproscopiques par la technique d’immunofluorescence directe ont été réalisées afin de détecter la présence de Cryptosporidium et Giardia. Leur prévalence a été estimée et certaines variables reliées à l’infection par les parasites ont été identifiées. Cryptosporidium et Giardia ont été détectés avec une prévalence estimée à 22,9 % et 13,6 % respectivement chez les humains. La prévalence de ces deux parasites variait de 0 % à 60 % chez les animaux domestiques et les rongeurs au sein des villages. L’espèce hôte, l’âge ainsi que la co-infection par un autre protozoaire sont les seules variables associées à l’infection par Cryptosporidium et Giardia dans cet écosystème tandis qu’aucune association avec une coinfection par un ordre de nématode n’a été détecté. De plus, Cryptosporidium a été détecté chez 10,5 % des lémuriens du PNR. Cette étude documente pour la première fois la présence de Cryptosporidium chez deux espèces de lémuriens du PNR. Par contre, Giardia n’a pas été détecté dans les échantillons issus de lémuriens du PNR.

L’internationalisme cubain face à la norme d’intervention humanitaire (néo)libérale

Depuis la fin de la Guerre froide, la pratique de l’aide humanitaire est principalement devenue l’apanage des Occidentaux et de ses alliés, contribuant à l’émergence d’une norme d’intervention (néo)libérale. Cette recherche vise à déterminer s’il existe une pratique alternative; dans cette optique, le cas de l’humanitarisme cubain sera analysé. À partir d’une revue de la littérature et d’un travail de terrain conduit à Cuba auprès de coopérants ayant servi dans le cadre de « missions internationalistes », cette recherche se déroule selon trois étapes principales. Dans un premier temps, il s’agira, à partir des études réalisées par les auteurs post-foucaldiens tels que Duffield, Pupavac, McFalls et Pandolfi, de déterminer la nouvelle tendance de l’aide humanitaire apparue au sortir de la Guerre froide. Cette dernière a été représentée sous une forme idéal-typique par Laurence McFalls qui a identifié l’exercice de la gouvernementalité (thérapeutique) (néo)libérale sur les terrains d’intervention. Dans un deuxième temps, le coeur du travail consistera à élaborer l’idéal-type du modèle d’intervention cubain à partir des entrevues réalisées à Cuba. Dans cette seconde étape, il conviendra de caractériser la logique de l’action de l’humanitarisme cubain n’ayant pas encore été établie par les chercheurs. La troisième étape reposera sur la comparaison critique entre les deux idéauxtypes ayant été présentés, dans le but, ultimement, de déterminer si l’humanitarisme cubain s’inscrit dans la norme (néo)libérale ou si, au contraire, il présente une alternative à celle-ci. Ceci permettra d’élaborer une réflexion sur l’hégémonie, la domination légitime et la place de l’humanitaire dans les relations internationales.

L’Homme en question

Travail créatif: pièce de théâtre / Creative Work: Play

Pharmacométrie de la ropivacaïne suivant l’anesthésie locorégionale chez les patients orthopédiques : caractérisation de l’intensité et de la durée du bloc sensitif

Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient.

Évaluation des niveaux d’éthanolémie résultant de l’exposition à l’éthanol par inhalation : études chez des volontaires et modélisation toxicocinétique

Un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) d’exposition par inhalation à l’éthanol a antérieurement été développé en se basant sur des données provenant d’une étude chez des volontaires exposés par inhalation à plus de 5000 ppm. Cependant, une incertitude persiste sur la capacité du modèle PBPK à prédire les niveaux d’éthanolémie pour des expositions à de faibles concentrations. Ces niveaux sont fréquemment rencontrés par une large partie de la population et des travailleurs suite à l’utilisation de produits tels que les vernis et les solutions hydroalcooliques (SHA). Il est ainsi nécessaire de vérifier la validité du modèle existant et de déterminer l’exposition interne à l’éthanol dans de telles conditions. Les objectifs du mémoire sont donc 1) de documenter les niveaux d’éthanolémie résultant de l’exposition par inhalation à de faibles concentrations d’éthanol (i.e., ≤ 1000 ppm) et de valider/raffiner le modèle PBPK existant pour ces concentrations ; et 2) de déterminer les concentrations d’éthanol atmosphérique provenant d’utilisation de SHA et de vernis et de prédire les niveaux d’éthanolémie découlant de leur utilisation. Les données toxicocinétiques récoltées chez des volontaires nous suggèrent qu’il est insuffisant de limiter au foie la clairance métabolique de l’éthanol lors d’exposition à de faibles niveaux d’éthanol, contrairement aux expositions à de plus forts niveaux. De plus, il a clairement été démontré qu’un effort physique léger (50 W) influençait à la hausse (2-3 fois) l’éthanolémie des volontaires exposés à 750 ppm. L’ajout au modèle PBPK d’une clairance métabolique de haute affinité et de faible capacité associée aux tissus richement perfusés a permis de simuler plus adéquatement la cinétique de l’éthanolémie pour des expositions à des concentrations inférieures à 1000 ppm. Des mesures de concentrations d’éthanol dans l’air inhalé générées lors d’utilisation de SHA et de vernis ont permis de simuler des expositions lors de l’utilisation de ces produits. Pour l’utilisation de 1,5 g et 3 g de SHA dans un local peu ventilé, des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 0.383 et 0.366 mg.L-1 ont été respectivement simulées. Dans un local bien ventilé, les Cmax simulées étaient de 0.264 et 0.414 mg.L-1. Selon les simulations, une application de vernis résulterait en une Cmax respectivement de 0.719 mg.L-1 et de 0.729 mg.L-1, chez les hommes et femmes. Les Cmax sanguines d’éthanol estimées suites aux différentes simulations sont inférieures à la concentration toxique pour les humains (100 mg.L-1). Ainsi, de telles expositions ne semblent pas être un danger pour la santé. Les résultats de cette étude ont permis de mieux décrire et comprendre les processus d’élimination de l’éthanol à faibles doses et permettront de raffiner l’évaluation du risque associé à l’inhalation chronique de faibles niveaux d’éthanol pour la population, particulièrement chez les travailleurs.

Analysis of the esophagogastric junction using the 3D high resolution manometry

Contexte & Objectifs : La manométrie perfusée conventionnelle et la manométrie haute résolution (HRM) ont permis le développement d’une variété de paramètres pour mieux comprendre la motilité de l'œsophage et quantifier les caractéristiques de la jonction œsophago-gastrique (JOG). Cependant, l'anatomie de la JOG est complexe et les enregistrements de manométrie détectent à la fois la pression des structures intrinsèques et des structures extrinsèques à l'œsophage. Ces différents composants ont des rôles distincts au niveau de la JOG. Les pressions dominantes ainsi détectées au niveau de la JOG sont attribuables au sphincter œsophagien inférieur (SOI) et aux piliers du diaphragme (CD), mais aucune des technologies manométriques actuelles n’est capable de distinguer ces différents composants de la JOG. Lorsqu’on analyse les caractéristiques de la JOG au repos, celle ci se comporte avant tout comme une barrière antireflux. Les paramètres manométriques les plus couramment utilisés dans ce but sont la longueur de la JOG et le point d’inversion respiratoire (RIP), défini comme le lieu où le pic de la courbe de pression inspiratoire change de positif (dans l’abdomen) à négatif (dans le thorax), lors de la classique manœuvre de « pull-through ». Cependant, l'importance de ces mesures reste marginale comme en témoigne une récente prise de position de l’American Gastroenterology Association Institute (AGAI) (1) qui concluait que « le rôle actuel de la manométrie dans le reflux gastro-œsophagien (RGO) est d'exclure les troubles moteurs comme cause des symptômes présentés par la patient ». Lors de la déglutition, la mesure objective de la relaxation de la JOG est la pression de relaxation intégrée (IRP), qui permet de faire la distinction entre une relaxation normale et une relaxation anormale de la JOG. Toutefois, puisque la HRM utilise des pressions moyennes à chaque niveau de capteurs, certaines études de manométrie laissent suggérer qu’il existe une zone de haute pression persistante au niveau de la JOG même si un transit est mis en évidence en vidéofluoroscopie. Récemment, la manométrie haute résolution « 3D » (3D-HRM) a été développée (Given Imaging, Duluth, GA) avec le potentiel de simplifier l'évaluation de la morphologie et de la physiologie de la JOG. Le segment « 3D » de ce cathéter de HRM permet l'enregistrement de la pression à la fois de façon axiale et radiale tout en maintenant une position fixe de la sonde, et évitant ainsi la manœuvre de « pull-through ». Par conséquent, la 3D-HRM devrait permettre la mesure de paramètres importants de la JOG tels que sa longueur et le RIP. Les données extraites de l'enregistrement fait par 3D-HRM permettraient également de différencier les signaux de pression attribuables au SOI des éléments qui l’entourent. De plus, l’enregistrement des pressions de façon radiaire permettrait d’enregistrer la pression minimale de chaque niveau de capteurs et devrait corriger cette zone de haute pression parfois persistante lors la déglutition. Ainsi, les objectifs de ce travail étaient: 1) de décrire la morphologie de la JOG au repos en tant que barrière antireflux, en comparant les mesures effectuées avec la 3D-HRM en temps réel, par rapport à celle simulées lors d’une manœuvre de « pull-through » et de déterminer quelles sont les signatures des pressions attribuables au SOI et au diaphragme; 2) d’évaluer la relaxation de la JOG pendant la déglutition en testant l'hypothèse selon laquelle la 3D-HRM permet le développement d’un nouveau paradigme (appelé « 3D eSleeve ») pour le calcul de l’IRP, fondé sur l’utilisation de la pression radiale minimale à chaque niveau de capteur de pression le long de la JOG. Ce nouveau paradigme sera comparé à une étude de transit en vidéofluoroscopie pour évaluer le gradient de pression à travers la JOG. Méthodes : Nous avons utilisé un cathéter 3D-HRM, qui incorpore un segment dit « 3D » de 9 cm au sein d’un cathéter HRM par ailleurs standard. Le segment 3D est composé de 12 niveaux (espacés de 7.5mm) de 8 capteurs de pression disposés radialement, soit un total de 96 capteurs. Neuf volontaires ont été étudiés au repos, où des enregistrements ont été effectués en temps réel et pendant une manœuvre de « pull-through » du segment 3D (mobilisation successive du cathéter de 5 mm, pour que le segment 3D se déplace le long de la JOG). Les mesures de la longueur du SOI et la détermination du RIP ont été réalisées. La longueur de la JOG a été mesurée lors du « pull-through » en utilisant 4 capteurs du segment 3D dispersés radialement et les marges de la JOG ont été définies par une augmentation de la pression de 2 mmHg par rapport à la pression gastrique ou de l’œsophage. Pour le calcul en temps réel, les limites distale et proximale de la JOG ont été définies par une augmentation de pression circonférentielle de 2 mmHg par rapport à la pression de l'estomac. Le RIP a été déterminée, A) dans le mode de tracé conventionnel avec la méthode du « pull-through » [le RIP est la valeur moyenne de 4 mesures] et B) en position fixe, dans le mode de représentation topographique de la pression de l’œsophage, en utilisant l’outil logiciel pour déterminer le point d'inversion de la pression (PIP). Pour l'étude de la relaxation de la JOG lors de la déglutition, 25 volontaires ont été étudiés et ont subi 3 études de manométrie (10 déglutitions de 5ml d’eau) en position couchée avec un cathéter HRM standard et un cathéter 3D-HRM. Avec la 3D-HRM, l’analyse a été effectuée une fois avec le segment 3D et une fois avec une partie non 3D du cathéter (capteurs standard de HRM). Ainsi, pour chaque individu, l'IRP a été calculée de quatre façons: 1) avec la méthode conventionnelle en utilisant le cathéter HRM standard, 2) avec la méthode conventionnelle en utilisant le segment standard du cathéter 3D-HRM, 3) avec la méthode conventionnelle en utilisant le segment « 3D » du cathéter 3D-HRM, et 4) avec le nouveau paradigme (3D eSleeve) qui recueille la pression minimale de chaque niveau de capteurs (segment 3D). Quatorze autres sujets ont subi une vidéofluoroscopie simultanée à l’étude de manométrie avec le cathéter 3D-HRM. Les données de pression ont été exportés vers MATLAB ™ et quatre pressions ont été mesurées simultanément : 1) la pression du corps de l’œsophage, 2cm au-dessus de la JOG, 2) la pression intragastrique, 3) la pression radiale moyenne de la JOG (pression du eSleeve) et 4) la pression de la JOG en utilisant la pression minimale de chaque niveau de capteurs (pression du 3D eSleeve). Ces données ont permis de déterminer le temps permissif d'écoulement du bolus (FPT), caractérisé par la période au cours de laquelle un gradient de pression existe à travers la JOG (pression œsophagienne > pression de relaxation de la JOG > pression gastrique). La présence ou l'absence du bolus en vidéofluoroscopie et le FPT ont été codés avec des valeurs dichotomiques pour chaque période de 0,1 s. Nous avons alors calculé la sensibilité et la spécificité correspondant à la valeur du FPT pour la pression du eSleeve et pour la pression du 3D eSleeve, avec la vidéofluoroscopie pour référence. Résultats : Les enregistrements avec la 3D-HRM laissent suggérer que la longueur du sphincter évaluée avec la méthode du « pull-through » était grandement exagéré en incorporant dans la mesure du SOI les signaux de pression extrinsèques à l’œsophage, asymétriques et attribuables aux piliers du diaphragme et aux structures vasculaires. L’enregistrement en temps réel a permis de constater que les principaux constituants de la pression de la JOG au repos étaient attribuables au diaphragme. L’IRP calculé avec le nouveau paradigme 3D eSleeve était significativement inférieur à tous les autres calculs d'IRP avec une limite supérieure de la normale de 12 mmHg contre 17 mmHg pour l’IRP calculé avec la HRM standard. La sensibilité (0,78) et la spécificité (0,88) du 3D eSleeve étaient meilleurs que le eSleeve standard (0,55 et 0,85 respectivement) pour prédire le FPT par rapport à la vidéofluoroscopie. Discussion et conclusion : Nos observations suggèrent que la 3D-HRM permet l'enregistrement en temps réel des attributs de la JOG, facilitant l'analyse des constituants responsables de sa fonction au repos en tant que barrière antireflux. La résolution spatiale axiale et radiale du segment « 3D » pourrait permettre de poursuivre cette étude pour quantifier les signaux de pression de la JOG attribuable au SOI et aux structures extrinsèques (diaphragme et artéfacts vasculaires). Ces attributs du cathéter 3D-HRM suggèrent qu'il s'agit d'un nouvel outil prometteur pour l'étude de la physiopathologie du RGO. Au cours de la déglutition, nous avons évalué la faisabilité d’améliorer la mesure de l’IRP en utilisant ce nouveau cathéter de manométrie 3D avec un nouveau paradigme (3D eSleeve) basé sur l’utilisation de la pression radiale minimale à chaque niveau de capteurs de pression. Nos résultats suggèrent que cette approche est plus précise que celle de la manométrie haute résolution standard. La 3D-HRM devrait certainement améliorer la précision des mesures de relaxation de la JOG et cela devrait avoir un impact sur la recherche pour modéliser la JOG au cours de la déglutition et dans le RGO.

Développement d’outils utilisant la surveillance biologique pour évaluer l’exposition et les risques pour la santé : application au méthylmercure et au sélénium

Dans une perspective d’analyse des risques pour la santé publique, l’estimation de l’exposition revêt une importance capitale. Parmi les approches existantes d’estimation de l’exposition, l’utilisation d’outils, tels que des questionnaires alimentaires, la modélisation toxicocinétique ou les reconstructions de doses, en complément de la surveillance biologique, permet de raffiner les estimations, et ainsi, de mieux caractériser les risques pour la santé. Ces différents outils et approches ont été développés et appliqués à deux substances d’intérêt, le méthylmercure et le sélénium en raison des effets toxiques bien connus du méthylmercure, de l’interaction entre le méthylmercure et le sélénium réduisant potentiellement ces effets toxiques, et de l’existence de sources communes via la consommation de poisson. Ainsi, l’objectif général de cette thèse consistait à produire des données cinétiques et comparatives manquantes pour la validation et l’interprétation d’approches et d’outils d’évaluation de l’exposition au méthylmercure et au sélénium. Pour ce faire, l’influence du choix de la méthode d’évaluation de l’exposition au méthylmercure a été déterminée en comparant les apports quotidiens et les risques pour la santé estimés par différentes approches (évaluation directe de l’exposition par la surveillance biologique combinée à la modélisation toxicocinétique ou évaluation indirecte par questionnaire alimentaire). D’importantes différences entre ces deux approches ont été observées : les apports quotidiens de méthylmercure estimés par questionnaires sont en moyenne six fois plus élevés que ceux estimés à l’aide de surveillance biologique et modélisation. Ces deux méthodes conduisent à une appréciation des risques pour la santé divergente puisqu’avec l’approche indirecte, les doses quotidiennes estimées de méthylmercure dépassent les normes de Santé Canada pour 21 des 23 volontaires, alors qu’avec l’approche directe, seulement 2 des 23 volontaires sont susceptibles de dépasser les normes. Ces différences pourraient être dues, entre autres, à des biais de mémoire et de désirabilité lors de la complétion des questionnaires. En outre, l’étude de la distribution du sélénium dans différentes matrices biologiques suite à une exposition non alimentaire (shampoing à forte teneur en sélénium) visait, d’une part, à étudier la cinétique du sélénium provenant de cette source d’exposition et, d’autre part, à évaluer la contribution de cette source à la charge corporelle totale. Un suivi des concentrations biologiques (sang, urine, cheveux et ongles) pendant une période de 18 mois chez des volontaires exposés à une source non alimentaire de sélénium a contribué à mieux expliciter les mécanismes de transfert du sélénium du site d’absorption vers le sang (concomitance des voies régulées et non régulées). Ceci a permis de montrer que, contrairement au méthylmercure, l’utilisation des cheveux comme biomarqueur peut mener à une surestimation importante de la charge corporelle réelle en sélénium en cas de non contrôle de facteurs confondants tels que l’utilisation de shampoing contenant du sélénium. Finalement, une analyse exhaustive des données de surveillance biologique du sélénium issues de 75 études publiées dans la littérature a permis de mieux comprendre la cinétique globale du sélénium dans l’organisme humain. En particulier, elle a permis le développement d’un outil reliant les apports quotidiens et les concentrations biologiques de sélénium dans les différentes matrices à l’aide d’algorithmes mathématiques. Conséquemment, à l’aide de ces données cinétiques exprimées par un système d’équations logarithmiques et de leur représentation graphique, il est possible d’estimer les apports quotidiens chez un individu à partir de divers prélèvements biologiques, et ainsi, de faciliter la comparaison d’études de surveillance biologique du sélénium utilisant des biomarqueurs différents. L’ensemble de ces résultats de recherche montre que la méthode choisie pour évaluer l’exposition a un impact important sur les estimations des risques associés. De plus, les recherches menées ont permis de mettre en évidence que le sélénium non alimentaire ne contribue pas de façon significative à la charge corporelle totale, mais constitue un facteur de confusion pour l’estimation de la charge corporelle réelle en sélénium. Finalement, la détermination des équations et des coefficients reliant les concentrations de sélénium entre différentes matrices biologiques, à l’aide d’une vaste base de données cinétiques, concourt à mieux interpréter les résultats de surveillance biologique.

Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques : du phénotype aux tests pharmacogénomiques

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe.

Le partage de photographies sur Facebook : s’écrire, esthétiser sa vie

Depuis sa création, en 2004, le réseau social Facebook a reçu une attention médiatique dont l’ampleur est phénoménale. Avec des millions d’utilisateurs à son actif, le site est aussi devenu, dans certains milieux, presqu’incontournable. Malgré les appels à la prudence et à la vigilance dans l’utilisation de Facebook qui se multiplient – notamment concernant des enjeux de surveillance et de protection de la vie privée – nombre d’utilisateurs continuent d’y archiver des contenus, dont les photographies personnelles constituent une part importante. Ce mémoire propose d’explorer dans quelle mesure les pratiques associées à la photographie personnelle pourraient être comprises dans les processus de formation d’« éthiques de l’existence » (Foucault, 1984a; 1984b). Ces éthiques proposent aux individus des codes de conduite et des ensembles de valeurs à partir desquels le sujet s’adonne à un travail sur lui-même et se constitue en être « éthique » menant une existence « esthétique » (idem). Le terrain a pris la forme de séries de rencontres effectuées auprès de trois participantes. À la lumière de leurs pratiques photographiques, je suggère d’envisager la photographie personnelle comme un lieu où s’effectue la mise en oeuvre de techniques de soi. J’avance que de tels procédés favorisent la production d’un sujet se comprenant comme unifié et cohérent, tout comme ils participent à l’esthétisation de ce sujet et de son existence.

Évaluation et modélisation de l’impact de la coexposition de composés organiques volatils sur l’excrétion de leurs biomarqueurs urinaires

L’évaluation de l’exposition aux composés organiques volatils (COV) recourt couramment à l’analyse des métabolites urinaires en assumant qu’aucune interaction ne survient entre les composés. Or, des études antérieures ont démontré qu’une inhibition de type compétitive survient entre le toluène (TOL), l’éthylbenzène (EBZ) et le m-xylène (XYL). Le chloroforme, qui est également un solvant métabolisé par le CYP2E1, se retrouve souvent en présence des autres COV dans les échantillons de biosurveillance. La présente étude visait donc à évaluer si le chloroforme (CHL) peut lui aussi interagir avec ces COV et évaluer ces interactions au niveau de l’excrétion des biomarqueurs urinaires associés, soit l’o-crésol, l’acide mandélique et l’acide m-méthylhippurique pour TOL, EBZ et XYL respectivement. Afin d’obtenir des données humaines, cinq volontaires ont été exposés par inhalation à différentes combinaisons de COV (seuls et mélanges binaires ou quaternaires) où la concentration de chacun des composés était égale à 1/4 ou 1/8 de la valeur limite d’exposition (VLE) pour une durée de 6h. Des échantillons d’air exhalé, de sang et d’urine ont été récoltés. Ces données ont ensuite été comparées aux modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PCBP) existants afin de les ajuster pour l’excrétion urinaire. Certaines différences ont été observées entre les expositions aux solvants seuls et les coexpositions, mais celles-ci semblent majoritairement attribuables aux remplacements de participants à travers les différentes expositions. Les valeurs de Vmax pour EBZ et CHL ont été optimisées afin de mieux prédire les niveaux sanguins de ces COV. À l’exception du modèle pour EBZ, tous les paramètres pour l’excrétion urinaire ont été obtenus à partir de la littérature. Les modèles adaptés dans cette étude ont permis de simuler adéquatement les données expérimentales.

Detecting uterine cervical cancer cells using molecular biomarkers

Arrière-plan: les cellules tumorales circulantes (CTC) sont détectables dans de nombreux cancers et peuvent être utiles cliniquement pour le pronostic de la maladie, pour mesurer la récidive et pour prédire la sensibilité aux medicaments chimiothérapeutiques. Au cours des dernières années, l’études des CTC dans de nombreux cancers tels que le cancer du sein, du poumon, du côlon et de la prostate a grandement évolué. Alternativement, il y peu d'études à ce sujet concernant le cancer du col de l’utérus (CCU). Objectifs: Notre objectif est d’optimiser le processus d'enrichissement des CTC dans le CCU et la détection moléculaire des biomarqueurs E6 et E7. Matériel et Méthodes: Dans l’optique de mimer la présence de CTC dans le sang, nous avons dilué des cellules cancéreuses CaSki VPH16-positif provenant d’un CCU dans du sang humain prélevé sur des volontaires sains. Les CaSki ont été collectées suite à une centrifugation par densité avec le Ficoll, la lyse des globules rouges (RBC) et la lyse des RBC combinée avec un enrichissement positif et négatif à l’aide de marqueurs de surface cellulaire. Les CTC ont été détectées par la mesure d’expression des oncogènes E6 et E7 du virus du papillome humain (VPH), de la cytokératine 19 (CK19) et de la cycline p16INK4 en utilisant la technique quantitative en temps réel de Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction (qRT-PCR). Pour valider notre méthode de détection des CTC in vivo, nous avons recruté dix patientes atteintes d’un CCU VPH16 positif et six contrôles sains. Résultats: Dans le modèle de dilutions de cellules CaSki, la lyse des RBC seule ou combinée avec l'enrichissement négatif ou positif suggèrent des limites de détection de 1 CTC par mL de sang pour tous les biomarqueurs moléculaires utilisés. La sensibilité de détection est accrue lors de l'utilisation de l’enrichissement positif et négatif en réduisant le bruit de fond causé par les monocytes sanguins. Contrairement aux oncogènes E6 et E7, les marqueurs CK19 et p16INK4A ont été détectés chez des individus sains, les niveaux d'expression de base appropriés doivent donc être déterminés avec précision par rapport aux patientes CCU. Le gradient de densité par Ficoll a une limite de détection de seulement environ 1000 cellules par mL de sang. Enfin, les CTC ont été détectées dans 2/10 patientes en utilisant le marqueur CK19. Cependant, ces patientes étaient négatives pour les oncogènes E6/E7. Le marqueur p16INK4A était exprimé au même niveau dans tous les échantillons (CCU et normaux). Conclusion: Notre étude suggère que les oncogènes E6 et E7 du VPH16 sont les marqueurs biologiques les plus sensibles et spécifiques en qRT-PCR pour détecter les CTC dans le modèle de dilution de cellules de CCU dans le sang. Chez les patientes atteintes d’un CCU de stade précoce, seulement CK19 a révélé la présence potentielle de CTC, ce qui suggère que ces cellules sont rares à ce stade de la maladie. Mots clés: cancer du col de l’utérus, cellules tumorales circulantes, RT-qPCR, E6 et E7, CK19, p16INK4A, enrichissement immunomagnétique, détection moléculaire.

Préoccupations éthiques des intervenants dans leur travail d'accompagnement auprès des aînés en fin de vie résidant en centre d'hébergement

Cette thèse en bioéthique a pour objectif d'identifier les préoccupations éthiques des intervenants dans leur tâche d'accompagnement des personnes âgées en fin de vie qui résident en centre d'hébergement. Dans le cadre d'une recherche exploratoire de type qualitatif, 12 entrevues semi dirigées sont réalisées avec des intervenants travaillant en contact direct auprès de la clientèle des centres d'hébergement. L'originalité de cette thèse est de donner la parole aux intervenants en contact direct avec les résidents et de recueillir les préoccupations qu'ils ont en tête lorsqu'ils exécutent leur gestes de soins. L'analyse qualitative des contenus d'entrevue permet de dégager de multiples préoccupations de ces intervenants face à différents éléments du milieu, tels l'établissement en tant qu'organisation, les résidents en fin de vie, les pairs de ces derniers, les collaborateurs des intervenants (familles et collègues de travail), de même qu'envers eux-mêmes au plan de leur savoir-faire et de leur savoir-être. Certains éléments en limitent toutefois la portée : le choix de volontaires comme participants, le nombre réduit de ces derniers particulièrement au niveau des personnes de sexe masculin, et l'effet de désidérabilité sociale qui a pu entraîner la présentation d'une vision améliorée de la réalité. Cette thèse contribue à l'avancement des connaissances en bioéthique en démontrant que le recours à la pensée éthique de Ricœur constitue une grille pertinente à utiliser pour la compréhension et l'analyse du fonctionnement institutionnel, du vécu des résidents en fin de vie de même que des interventions du personnel au plan de leur accompagnement envers les résidents et les familles. En s'appuyant sur les composantes de la peine éthique de Ricœur pour jeter les bases d'un programme de fin de vie en centre d'hébergement, cette thèse montre également que la référence à Ricœur peut constituer une ressource valable pour élaborer une réponse à la directive ministérielle en tenant compte des recommandations des intervenants.

Oxygenation-sensitive cardiovascular magnetic resonance imaging (OS-CMR) : potential confounding factors in use of OS-CMR

La résonance magnétique cardiovasculaire sensible à l'oxygénation (OS-CMR) est devenue une modalité d'imagerie diagnostique pour la surveillance de changements dans l'oxygénation du myocarde. Cette technique offre un grand potentiel en tant qu'outil diagnostic primaire pour les maladies cardiovasculaires, en particulier la détection non-invasive d'ischémie. Par contre, il existe plusieurs facteurs potentiellement confondants de cette technique, quelques-uns d'ordre méthodologique comme les paramètres de séquençage et d'autres de nature physiologiques qui sont peut compris. En raison des effets causés par le contenu tissulaire d'eau, l'état d'hydratation peut avoir un impact sur l'intensité du signal. Ceci est un des aspects physiologiques en particulier dont nous voulions quantifier l'effet confondant par la manipulation de l'état d'hydratation chez des humains et l'observation des changements de l'intensité du signal dans des images OS-CMR. Méthodes: In vitro: Du sang artériel et veineux de huit porcs a été utilisé pour évaluer la dilution en série du sang et son effet correspondant sur l'intensité du signal de la séquence OS. In vivo: Vingt-deux volontaires en santé ont subi OS-CMR. Les concentrations d'hémoglobine (Hb) ont été mesurées au niveau de base et immédiatement après une l'infusion cristalloïde rapide de 1000 mL de solution Lactate Ringer's (LRS). Les images OS-CMR ont été prises dans une vue mid-ventriculaire court axe. L'intensité du signal myocardique a été mesurée durant une rétention respiratoire volontaire maximale, suite à une période d'hyperventilation de 60 secondes. Les changements dans l'intensité du signal entre le début et la fin de la rétention de la respiration ont été exprimés relativement au niveau de base (% de changement). Résultats: L'infusion a résulté en une diminution significative de l'Hb mesurée (142.5±3.3 vs. 128.8±3.3 g/L; p<0.001), alors que l'IS a augmenté de 3.2±1.2% entre les images du niveau de base en normo- et hypervolémie (p<0.05). L'IS d'hyperventilation ainsi que les changements d'IS induits par l'apnée ont été attenués après hémodilution (p<0.05). L'évaluation quantitative T2* a démontré une corrélation négative entre le temps de T2* et la concentration d'hémoglobine (r=-0.46, p<0.005). Conclusions: Il existe plusieurs éléments confondants de la technique OS-CMR qui requièrent de l'attention et de l'optimisation pour une future implémentation clinique à grande échelle. Le statut d'hydratation en particulier pourrait être un élément confondant dans l'imagerie OS-CMR. L'hypervolémie mène à une augmentation en IS au niveau de base et atténue la réponse IS durant des manoeuvres de respiration vasoactives. Cette atténuation de l'intensité du signal devrait être tenue en compte et corrigée dans l'évaluation clinique d'images OS-CMR.

Étude de la cinétique des pesticides pyréthrinoïdes en conditions contrôlées et en milieu de travail dans un objectif de biosurveillance

Les pyréthrinoïdes sont des insecticides largement utilisés. La population générale y est exposée par l’alimentation tandis que les travailleurs agricoles y sont exposés lors de tâches diverses en champs. Leurs effets neurotoxiques, immunitaires et endocriniens potentiels en font des composés à surveiller pour assurer la santé de la population. La mesure de biomarqueurs d’exposition, qui consiste à quantifier la concentration dans l’organisme d’une substance ou de ses métabolites, permet d’estimer les doses absorbées. Les biomarqueurs peuvent également être des molécules répondant à un stress physiologique, identifiées comme des biomarqueurs d’effets. Pour raffiner les stratégies de biosurveillance de l’exposition, on se doit de bien connaître la toxicocinétique d’un xénobiotique; actuellement, les études de biosurveillance considèrent rarement la variabilité temporelle, intra-invidivuelle et inter-individuelle, qui pourrait influencer l’estimation de l’exposition. L’objectif de la thèse est donc d’appliquer une approche cinétique pour l’évaluation de l’exposition aux pyréthrinoïdes en conditions contrôlées et en milieu de travail. Dans un volet exploratoire, l’effet de cette exposition sur des changements métaboliques précoces a également évalué. Trois métabolites finaux (cis-DCCA, trans-DCCA et 3-PBA) de deux pyréthrinoïdes les plus utilisés, soient la perméthrine et la cyperméthrine, ont été mesurés dans le plasma et l’urine de six volontaires oralement exposés à une dose équivalente à la dose de référence. Une demi-vie moyenne (t½) d’élimination apparente du trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA dans le plasma de 5,1, 6,9 et 9,2 h, respectivement, a été obtenue après exposition orale à la cyperméthrine, comparativement à 7,1, 6,2 et 6,5 h après exposition à la perméthrine. Dans l’urine, la demi-vie d'élimination apparente (t½) était de 6,3, 6,4 et 6,4 h pour le trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA, respectivement, après administration de la cyperméthrine comparé à 5,4, 4,5 et 5,7 h après administration de la perméthrine. Les profils temporels étaient semblables suite à l’exposition à la cyperméthrine et perméthrine. Ensuite, une étude en milieu agricole a été réalisée avec la participation de travailleurs pour évaluer leur exposition et raffiner les stratégies de biosurveillance. La variabilité intra-individuelle dans les niveaux de biomarqueurs d’exposition chez plusieurs travailleurs était plus importante que la variabilité inter-individuelle. Les échantillons urinaires ont également été utilisés pour identifier des modifications du métabolome pouvant fournir de nouveaux biomarqueurs d’effets précoces. Chez les travailleurs, une augmentation de l'hippurate urinaire (p <0,0001) a été observée après exposition aux pyréthrinoïdes, un biomarqueur de la conjugaison de l’acide benzoïque. En conclusion, cette étude a permis de mieux documenter la cinétique de biomarqueurs d’exposition aux pyréthrinoïdes dans des conditions contrôlées et réelles afin de raffiner les stratégies de biosurveillance. Elle a aussi contribué à renseigner sur les niveaux d’exposition agricole québécois et sur les paramètres professionnels associés à une plus forte exposition. Ce projet s’insère dans une démarche d’analyse de risque en santé au travail.

Effect of dietary sodium restriction on taste perception of sodium chloride

The effect of dietary sodium restriction on perceived intensity of and preference for the taste of salt was evaluated in 76 adults, 25-49 years, with diastolic blood pressure between 79-90 mmHg. Participants were volunteers from clinical Hypertension Prevention Trials (HPT), at the University of California, Davis and the University of Minnesota, Minneapolis. Participants followed one of four HPT diets: 1600 mg Na+/day (NA, n=lS), 1600 mg Na+ plus 3200 mg K+/day (NK, n=lS), 1600 mg Na+/day plus energy restriction to achieve weight loss (NW, n=l3) and weight loss only (WT, n=l3). All participants attended regularly scheduled nutri­tion intervention meetings designed to help them achieve the HPT dietary goals. A fifth, no-intervention group, consisted of 20, no-diet-change controls CCN). Sodium, potassium and energy intakes were monitored by analysis of single, 24-hour food records and corresponding overnight urine speci­mens, obtained at baseline and after 12 and 24 weeks of intervention. Hedonic responses to sodium chloride in a prepared cream of green bean soup were assessed by two methods : 1) scaling of like/dislike for an NaCl concentration series on 10-cm graphie line scales and 2) ad libitum mixing of unsalted and salted soups to maximum level of liking. Salt content of the mixes was analyzed by sodium ion-selective electrode. The concentration series was also rated for perceived saltiness­intensity on similar graphie line scales. Tests were conducted at base­line and after approximately 1, 3, 6, 8, 10, 13 and 24 weeks of intervention. Reduction in sodium intake and excretion in NA, NK and NW partici­pants was accompanied by a shift in preference toward less saltiness in soup. The pattern of hedonic responses changed over time: scores for high NaCl concentrations decreased progressively while scores for low concentrations increased. Hedonic maxima shifted fran a concentration of 0.55% at the onset to 0.1-0.2% added NaCl at week 24. During the same time period, the preferred concentration of ad libitum mixes declined 50%. These shifts occurred independently of changes in salti­ness intensity ratings, potassium or energy intakes, and were consistent across the two participating study sites. Like/dislike and sd. libitum responses were similar after 13 and 24 weeks of diet, as were measures of sodium intake and excretion. These findings suggest that after three months of sodium restriction, preference for salt had readjusted to a lower level, reflective of lower sodium intake. Mechanisms underlying the change in preference are unclear, but may include sensory, context, physiological as well as behavioral effects. In contrast, few changes were noted within WT and CN groups. The pattern of hedonic responses varied little in controls while the WT group showed increased liking for mid-range NaCl concentrations. Small, but significant fluctuations in ad libitum mix concentration occurred in both of these groups, but the differences appeared to be random rather than systematic. The results of this study indicate that preference for the taste of salt declines progressively toward a new baseline following reductions in sodium intake. These alterations may enhance maintenance of low­sodium diets for the treatment and prevention of hypertension. Further investigation is needed to establish the degree to which long-term com­pliance is contingent upon variation in salt taste preference.