22 resultados para Highly Active Anti Retroviral Therapy (HAART)
Resumo:
Des ligands diketimines porteurs de substituants N-benzyl, N-9-anthrylmethyl et N-mesitylmethyl (nacnacBnH, nacnacAnH, and nacnacMesH) ont t synthtiss par condensation dune amine et dactyl actone ou son monoactal dthylne glycol. La chlorination de la position 3 a t effectue laide de N-chlorosuccinimide conduisant la formation des ligands ClnacnacBnH et ClnacnacAnH. Cette mme position 3 a galement t substitue par un groupement succinimide par lithiation du nacnacBnH, suivi de la raction avec le N-chlorosuccinimide (3-succinimido-nacnacBnH). Les ligands N-aryl nacnacippH et nacnacNaphH (ipp = 2-isopropylphenyl, Naph = 1-naphthyl) ont t prpars selon les procdures reportes dans la littrature. La raction de ces ligands avec Zn(TMSA)2 (TMSA = N(SiMe3)2) conduit la formation des complexes nacnacAnZn(TMSA) et ClnacnacBnZn(TMSA). La protonation avec lisopropanol permet lobtention des complexes nacnacAnZnOiPr et ClnacnacBnZnOiPr. La raction avec Mg(TMSA)2 permet quant elle la formation des complexes nacnacAnMg(TMSA), nacnacMesMg(TMSA), ClnacnacBnMg(TMSA) et ClnacnacAnMg(TMSA). La protonation subsquente laide du tert-butanol permet lobtention du nacnacMesMgOtBu et du ClnacnacBnMgOtBu, alors que lon observe uniquement une dcomposition avec les ligands possdant des substituants N-anthrylmethyl. La raction de ces diketimines avec Cu(OiPr)2 conduit aux dimres htroleptiques [nacnacBnCu(-OiPr)]2 et [3-Cl-nacnacBnCu(-OiPr)]2 lors de lusage des ligands striquement peu encombrs. Lors de lutilisation de ligands plus encombrs, la stabilisation du complexe htroleptique par dimrisation nest plus possible, conduisant, par un change de ligand, la formation des complexes homoleptiques Cu(nacnacipp)2 et Cu(nacnacNaph)2. Les complexes homoleptiques Cu(nacnacBn)2 et Cu(3-succinimido-nacnacBn)2 ont t obtenus partir des ligands N-benzyl. Les ligands encore plus encombrs tels que nacnacAnH, nacnacMesH ou ceux comportant des substituants N-methylbenzyl ne prsentent alors plus de ractivit avec le Cu(OiPr)2. La plupart des complexes ont t caractriss par Diffraction des Rayons X. Les complexes homoleptiques ainsi que ceux de TMSA sont monomriques, alors que ceux forms partir dalkoxides se prsentent sous forme de dimres ltat solide. Tous les complexes dalkoxides ainsi que les nacnacAnMg(TMSA)/BnOH et ClnacnacAnMg(TMSA)/BnOH prsentent une ractivit modre haute en matire de polymrisation du rac-lactide (90% de conversion en 30 secondes 3 heures). Le nacnacAnZnOiPr permet la synthse dun polymre hautement htrotactique (Pr = 0.90) quand le ClnacnacBnMgOtBu/BnOH gnre un polymre isotactique -30C (Pr = 0.43). Tous les autres catalyseurs produisent des polymres atactiques avec une lgre tendance htrotactique (Pr = 0.48 0.55). Les complexes htroleptiques [nacnacBnCu(-OiPr)]2 et [3-Cl-nacnacBnCu(-OiPr)]2 se rvlent tre de trs bons catalyseurs pour la polymrisation du rac-lactide prsentant une conversion complte du monomre temprature ambiante, en solution, en 0,5 5 minutes. Le [nacnacBnCu(-OiPr)]2 est actif en prsence ou absence disopropanol, agissant comme agent de transfert de chaine haute activit (k2 = 32 M1s1) dans le dichloromthane. Dans lactonitrile, le THF, le dichloromethane et le tolune, [nacnacBnCu(-OiPr)]2 conduit une troite polydispersit, possdant respectivement des kobs = 2.4(1), 5.3(5), 3.6-4.4 and 10(1) min1. Aucune raction parasite, telle quune trans-esterification, une pimerisation ou une dcomposition du catalyseur, na t observe. Les complexes homoleptiques en prsence dalcool libre semblent prsenter un quilibre avec une petite quantit de leurs quivalents htroleptiques, permettant une polymrisation complte, en moins de 60 min, temprature ambiante. Tous les catalyseurs de cuivre prsentent un haut contrle de la polymrisation avec une polydispersit gale ou infrieure 1.1. Les polymres obtenus sont essentiellement atactiques, avec une lgre tendance lhtrotacticit temprature ambiante et -17C. Le [nacnacBnCu(-OiPr)]2 polymrise galement la -butyrolactone (BL), l-caprolactone (CL) et la -valerolactone (VL) avec des constantes respectivement gales kobs = 3.0(1)102, 1.22.7102, et 0.11(1) min1. Les homopolymres prsentent une troite polydispersit dapproximativement 1.1. Les polymrisations par addition squentielle ont mis en vidence une trans-estrification (non observe dans les homopolymrisations) si BL ou CL sont introduits aprs un bloc lactide.
Resumo:
Le microenvironnement tumoral et les cellules et molcules signal (cytokines et chimiokines) quils contiennent sont reconnus comme jouant un rle prpondrant dans la progression des tumeurs. Il devient donc ncessaire dtudier la relation entre les molcules signal, les cellules infiltrantes et les cellules tumorales. Le TGF- est une puissante cytokine immunosuppressive et suppressive de la croissance cellulaire, dont le rle dans la formation du microenvironnement tumoral leucmique est mal connu. Dans cette tude, nous avons tudi le modle injectable de leucmie lymphode T EL4 (cellules tumorales produisant du TGF-) de souche C57BL/6. Nous avons caractris linfiltration de cellules mylodes et lymphodes au niveau des tumeurs par cytomtrie en flux et par microscopie fluorescence. Lanalyse des cellules infiltrant les tumeurs EL4 nous a permis de montrer la forte prsence de lymphocytes T et de cellules mylodes CD11b+. Nous avons donc poursuivi ltude afin de mieux caractriser ces cellules. Nous avons montr que ces cellules se retrouvent en priphrie de la tumeur et en priphrie des vaisseaux sanguins de la tumeur. Ces cellules ont des phnotypes nous laissant croire quelles appartiennent la famille des cellules dite mylodes suppressives. Ces cellules ont de forts niveaux de transcrits de VEGF et de MMP9 au niveau de la tumeur ainsi quau niveau systmique, mais ne semblent pas avoir une forte capacit inhibitrice in vitro. Afin de dterminer si la production tumorale de TGF- influe le recrutement de ces cellules, nous avons transform des cellules EL4 laide dun shRNA afin de diminuer la production de TGF- (shRNA-TGF-) et, compar linfiltration mylode et lymphode de tumeurs formes avec des cellules EL4 contrles (shRNA-Luc). Une diminution de 50% dans les niveaux de transcrits de TGF- naffecte pas la croissance tumorale mais semble diminuer linfiltration par des cellules mylodes. La prsente tude nous a permis de mieux comprendre le modle de leucmie EL4 et le rle des populations cellulaires mylodes dans le microenvironnement tumoral leucmique. La diminution du TGF- produit par les cellules tumorales rduit linfiltration de ces populations mylodes dans la tumeur EL4. Le rle prcis de ces cellules est encore dterminer. Ces rsultats sont en accord avec le fait quune thrapie anti-TGF- nest pas suffisante pour contrer la progression tumorale, mais pourrait influer sur le rsultat post-chimiothrapie et limmunothrapie en altrant la composition du microenvironnement.
Resumo:
Le 21e sicle est le berceau dune conscientisation grandissante sur les impacts environnementaux des processus utiliss pour synthtiser des molcules cibles. Parmi les avances qui ont marqu ces dernires dcennies, il est galement question de rduction de dchets, de conservation de lnergie et de durabilit des innovations. Ces aspects constituent les lignes directrices de la chimie verte. De ce fait, il est impratif de dvelopper des stratgies de synthse dont les impacts environnementaux sont bnins. Dans ce mmoire nous prsentons la synthse, la caractrisation et ltude des proprits catalytiques en milieu aqueux dun ligand compos dune unit -cyclodextrine native, dune unit imidazolium et dune chaine alkyle 12 carbones. Ce ligand hybride sauto-assemble dans leau sous forme de micelles, permettant ainsi deffectuer en sa prsence des couplages de Suzuki-Miyaura dans leau, avec de bons rendements. La fonctionnalisation de la face primaire de la -cyclodextrine par un noyau alkyl-imidazolium, prcurseur de ligand de type carbne N-htrocyclique, a permis le dveloppement dun systme catalytique vert et hautement recyclable. Dans un deuxime temps, nous prsentons lutilisation du mme ligand hybride dans des couplages de Heck dans leau, dmontrant ainsi la versatilit du ligand.
Resumo:
Malgr plusieurs chimiothrapies suivies dune transplantation et dune immunothrapie, 40% des patients avec un neuroblastome (NB) haut risque subissent une progression de la maladie ou une rechute. Lchec de ces traitements est attribu la prsence de cellules initiatrices de tumeur (TIC) qui expriment le marqueur CD133 et qui sont souvent rsistantes aux agents chimiothrapeutiques. Les cellules Natural Killer (NK), qui possdent un effet anti-tumoral, peuvent tre utilises dans le cadre du dveloppement de nouvelles approches immuno-thrapeutiques. Nous posons lhypothse que les cellules NK actives liminent efficacement les TIC et contribuent la rduction des risques de rechute. De plus, il est possible daugmenter leffet anti-tumoral des cellules NK contre le NB. Lactivit cytotoxique des cellules NK est augmente par des cellules dendritiques plasmacytodes (pDC) actives. A la suite de la stimulation de leurs rcepteurs Toll-like les pDC produisent de grandes quantits d'interfron-alpha (IFN-). Nous avons tudi les proprits lytiques des cellules NK contre des lignes cellulaires de NB la suite de leur activation par lIFN- ou des pDC actives. Nos rsultats rvlent une augmentation de lactivit cytolytique des cellules NK contre ces lignes en rponse une stimulation par les pDC actives. De plus, les cellules de NB CD133+ ou celles rsistantes limmunothrapie dirige contre le GD2 sont sensibles la lyse mdie par les cellules NK stimules par les pDC. Nous avons examin les mcanismes cellulaires impliqus dans la lyse des cellules de NB. Nous montrons que cette cytotoxicit est mdie en partie par TRAIL induisant l'apoptose et en partie par la libration des granules cytotoxiques. Ainsi, ces rsultats permettent de proposer une nouvelle approche immuno-thrapeutique complmentaire au traitement par lanticorps anti-GD2 pour les patients atteints de NB haut risque.
Resumo:
Chez la souris, la thrapie anti-HER2 est dpendante de la prsence de cellules T CD8+IFN-+ et des rponses IFN de type I. Ces IFN sont induits par les TLRs suite la reconnaissance de signaux de danger, appels PAMPs et DAMPs. Les TLR-3 et TLR-9 sont tous deux de bons inducteurs dIFN de type I et sont galement capable dagir en synergie afin daugmenter les niveaux dIFN-, de TNF- et dIL-12. Notre hypothse fut que la stimulation de ces deux TLRs mnerait lamlioration de lactivit anti-tumorale du trastuzumab via le recrutement et lactivation des cellules immunitaires. Nos buts furent de confirmer le potentiel thrapeutique de la combinaison de lanticorps anti-HER2, de lagoniste de TLR-3, le poly(I:C), et de lagoniste de TLR-9, le CpG ODN. Des tudes in vivo et in vitro nous ont permis de dcouvrir une synergie entre ces agents qui rsulte en une cytotoxicit cible plus efficace. De plus, cette thrapie savra efficace chez des modles CD8-dpendants et CD8-indpendents. Les souris purent rejeter leur tumeur et demeurer sains plusieurs semaines aprs larrt des injections. Ces souris taient galement protges lors dun challenge, soulignant ainsi la prsence dune immunit mmoire. Nous avons aussi dcouvert que ladministration combine de trastuzumab des deux agonistes de TLRs mne des rponses systmiques. Des tudes de dpltion confirmrent que les cellules T CD8+ sont cruciales pour la protection long terme des animaux, mais que les pDC sont moins impliques que ce que lon pourrait croire. Leur absence na que modestement affect les effets de notre thrapie. loppos, les cellules NK sont dimportants mdiateurs des effets thrapeutiques. Des expriences dADCC ont rvl que le CpG ODN et poly(I:C) ont tous deux la capacit damliorer les fonctions des cellules NK, mais que la stimulation simultane des TLR-3 et TLR-9 permet de maximiser les effets bnfiques du trastuzumab. De la mme manire, laddition de CpG ODN et de poly(I:C) aux anticorps anti-HER2 a permis daugmenter les rponses pro-inflammatoires, plus spcifiquement lIFN-, le TNF-, lIP-10 et lIL-12.
Resumo:
MicroARN (miARN) ont rcemment merg comme un acteur central du gne rseau de rgulation impliqus dans la prise du destin cellulaire. L'apoptose, un actif processus, par lequel des cellules dclenchent leur auto-destruction en rponse un signal, peut tre contrl par les miARN. Il a galement t impliqu dans une varit de maladies humaines, comme les maladies du cur, et a t pens comme une cible pour le traitement de la maladie. Tanshinone IIA (TIIA), un monomre de phenanthrenequinones utilis pour traiter maladies cardiovasculaires, est connu pour exercer des effets cardioprotecteurs de l'infarctus du myocarde en ciblant l'apoptose par le renforcement de Bcl-2 expression. Pour explorer les liens potentiels entre le miARN et l'action anti-apoptotique de TIIA, nous tudi l'implication possible des miARN. Nous avons constat que l'expression de tous les trois membres de la famille miR-34, miR-34a, miR-34b et miR-34c ont t fortement rgule la hausse aprs l'exposition soit la doxorubicine, un agent endommageant l'ADN ou de pro-oxydant H2O2 pendant 24 heures. Cette rgulation la hausse caus significativement la mort cellulaire par apoptose, comme dtermin par fragmentation de l'ADN, et les effets ont t renverss par les ARNs antisens de ces miARN. Le prtraitement des cellules avec TIIA avant l'incubation avec la doxorubicine ou H2O2 a empch surexpression de miR-34 et a rduit des apoptose. Nous avons ensuite tabli BCL2L2, API5 et TCL1, en plus de BCL2, comme les gnes nouveaux cibles pour miR-34. Nous avons galement lucid que la rpression des ces gnes par MiR-34 explique l'effet proapoptotique dans les cardiomyocytes. Ce que la rgulation positive de ces gnes par TIIA realise par la rpression de l'expression de miR-34 est probable le mcanisme molculaire de son effet bnfique contre ischmique lsions cardiaques.
Resumo:
Les immunoglobulines intraveineuses (IVIg) constituent une prparation polyclonale dIgG isole et regroupe partir du plasma sanguin de multiples donneurs. Initialement utilis comme traitement de remplacement chez les patients souffrant dimmunodficience primaire ou secondaire, les IVIg sont maintenant largement utilises dans le traitement de plusieurs conditions auto-immunes, allergiques ou inflammatoires une dose leve, dite immunomodulatrice. Diffrents mcanismes daction ont t postuls au fil des annes pour expliquer leffet thrapeutique des IVIg dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Entre autre, un nombre grandissant de donnes issues de modles exprimentaux chez lanimal et lhumain suggre que les IVIg induisent lexpansion et augmentent laction suppressive des cellules T rgulatrices (Tregs), par un mcanisme qui demeure encore inconnu. galement, les patients atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires prsentent souvent un nombre abaiss de Tregs par rapport aux individus sains. Ainsi, une meilleure comprhension des mcanismes par lesquels les IVIg modulent les cellules T rgulatrices est requise afin de permettre un usage plus rationnel de ce produit sanguin en tant qualternative thrapeutique dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires. Par le biais dun modle exprimental dallergie respiratoire induite par un allergne, nous avons dmontr que les IVIg diminuaient significativement linflammation au niveau des voies ariennes ce, en association avec une diffrenciation des Tregs partir des cellules T non rgulatrices du tissu pulmonaire. Nous avons galement dmontr quau sein de notre modle exprimental, leffet anti-inflammatoire des IVIg tait dpendant des cellules dendritiques CD11c+ (CDs) pulmonaires, puisque cet effet pouvait tre compltement reproduit par le transfert adoptif de CDs provenant de souris pralablement traites par les IVIg. cet effet, il est dj tabli que les IVIg peuvent moduler lactivation et les proprits des CDs pour favoriser la tolrance immunitaire et que ces cellules seraient cruciales pour linduction priphrique des Tregs. Cest pourquoi, nous avons cherch mieux comprendre comment les IVIg exercent leur effet sur ces cellules. Pour la premire fois, nous avons dmontr que la fraction dIgG riche en acide sialique (SA-IVIg) (constituant 2-5% de lensemble des IgG des donneurs) interagit avec un rcepteur dendritique inhibiteur de type lectine C (DCIR) et active une cascade de signalement intracellulaire initie par la phosphorylation du motif ITIM qui est responsable des changements observs en faveur de la tolrance immunitaire auprs des cellules dendritiques et des Tregs. Lactivit anti-inflammatoire de la composante SA-IVIg a dj t dcrite dans des tudes antrieures, mais encore une fois le mcanisme par lequel ce traitement modifie la fonction des CDs na pas t tabli. Nous avons finalement dmontr que le rcepteur DCIR facilite linternalisation des molcules dIgG lies au rcepteur et que cette tape est cruciale pour permettre linduction priphrique des Tregs. En tant que produit sanguin, les IVIg constitue un traitement prcieux qui existe en quantit limite. La caractrisation des mcanismes daction des IVIg permettra une meilleure utilisation de ce traitement dans un vaste ventail de pathologies auto-immunes et inflammatoires.
