43 resultados para Cérebro Localização das emoções
em RUN (Repositório da Universidade Nova de Lisboa) - FCT (Faculdade de Cienecias e Technologia), Universidade Nova de Lisboa (UNL), Portugal
Resumo:
Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessrios obteno do grau de Doutor em Lingustica, na Especialidade de Lexicologia, Lexicografia e Terminologia
Resumo:
Atravs da desconstruo e anlise das dinmicas da violncia de gnero, particularmente das relaes conjugais violentas, tenta-se perceber os motivos que levam as mulheres vtimas a permanecer em longos ciclos de violncia conjugal. Exploram-se as dinmicas e interaces sociais entre todos os intervenientes das relaes conjugais violentas e identificam-se as lgicas que contribuem para a manuteno dos ciclos de violncia, que advm dessa interaco. Ao mesmo tempo analisam-se os contextos da experiencia emocional vivida pelas vtimas, em particular atravs de emoções socais como a vergonha e culpa que aprisionam as mulheres na relao violenta. A anlise desse contexto emocional faz-se, ainda, atravs do recurso a determinados indicadores de expresso emocional, em situao de entrevista, e que permitem explorar, de forma mais profunda, as dinmicas emocionais por vezes no reconhecidas pelas prprias mulheres vtimas.
Resumo:
RESUMO: Os mais recentes mtodos de neuro imagem tal como a Ressonncia Magntica (RM) permitiram obter imagens detalhadas do cérebro humano in vivo. Essas imagens revelam, muitas vezes, achados imprevistos face ao padro normal, com elevada propenso para os indivduos idosos e franca coexistncia com fatores de risco vascular, como caracterstica dum processo de envelhecimento normal. Embora na ltima dcada tenham surgido vrias publicaes sobre este assunto, ele continua ainda pouco explicado. Um pouco por todo o mundo tm emergido os programas de preveno da doena e promoo da sade desenvolvidos pela Sade Pblica suportadas sobretudo pelo avano das tecnologias mdicas que resultaram, entre outros impactos, num crescimento da populao idosa. Estima-se, em 2030, uma composio demogrfica com 20% de indivduos acima dos 65 anos. Neste contexto, a doena microvascular cerebral a causa mais frequente de comprometimento cognitivo vascular no idoso sendo as caractersticas senescentes na imagem por RM do tipo leses isqumicas da Substncia Branca (Leukoaraiosis) e enfartes lacunares (Status lacunar), atrofia cerebral, gliose e acumulao excessiva de ferro nos ncleos da base. Esta tese, considerando a linha de investigao de que deriva Cincias da Vida - especializao em Medicina Clinica - Biotecnologia, rene e reflete sobre trs vertentes ligadas RM e interdependentes em relao a uma problemtica comum. A primeira trata da caracterizao da Tecnologia por Ressonncia Magntica existente em Portugal, a qual inclui uma avaliao exploratria da aplicao da tcnica de Difuso Anisotrpica nos estudos cerebrais. As dimenses analticas estudadas foram a Tecnolgica, Sociodemogrfica e Econmica. Na recolha de dados recorreu-se a vrias fontes de informao e a uma metodologia exploratria faseada, validada pela triangulao dos resultados. A sua anlise obedeceu a critrios de estratificao e agrupamento segundo as mesmas dimenses analticas. Otimizao da anisotropia fronto-calosa e [RM 1,5T] no idoso normal e com risco cérebro-vascular A segunda descreve o estudo antomo radiolgico que recaiu sobre parmetros de quantificao assente na temtica do cérebro do idoso em cadver segundo uma metodologia experimental aplicada s mtricas da difuso por RM. Na terceira, e ltima, apresentado o estudo tcnico - radiolgico para avaliao e otimizao da imagem ponderada em difuso em estudos clnicos associados ao cérebro do idoso The Usual Brain Aging ou Envelhecimento Cerebral Normal, com base metodolgica assente nos critrios e indicadores estabelecidos pelo Estudo de Imagem de Roterdo (Rotterdam Scan Study - RSS). Como principais resultados obteve-se que no existem em Portugal estruturas para avaliao dos equipamentos pesados ou Agncia de Avaliao das Tecnologias da Sade para desenvolver o importante papel da produo de estudos comparativos entre os equipamentos disponveis no mercado, a relao preo-qualidade e a sua afetao s necessidades clnico-epidemiolgicas. Constatou-se que a implementao de equipamentos de RM est fortemente assente em critrios econmicos carecendo de recomendaes e diretivas para o uso racionalizado destas tecnologias. Quanto a dados quantitativos conclumos que a maioria dos equipamentos est instalada em instituies privadas (80,2%); a intensidade de campo magntico mais frequente [1,5T] com 119 equipamentos; os equipamentos esto instalados maioritariamente nos distritos de Lisboa (55 unidades) e do Porto (39 unidades); o rcio mdio de equipamentos por habitante em Portugal de 1 para 65 195 habitantes; a amplitude de gradientes com maior expresso na amostra 30-39mT/m; a maioria dos equipamentos foi instalada no intervalo temporal [2009-2012] com 59 equipamentos; apenas 6 instituies desenvolvem investigao clinica e a maioria das bobinas para estudos de crnio so do tipo Array. O estudo de otimizao da tcnica da difuso revelou, quanto avaliao dos valoresb, que os mais baixos (b=500 s/mm2 e b=1000 s/mm2), apresentam maior IS e SNR sendo esta uma boa medida referente qualidade de imagem, no entanto, os valores-b mais elevados (b=2000 s/mm2) apresentam maior CNR e CR, face aos anteriores, o Otimizao da anisotropia fronto-calosa e [RM 1,5T] no idoso normal e com risco cérebro-vascular que apesar de proporcionar inferior detalhe anatmico e consequentemente inferior qualidade de imagem, num encfalo normal, pode auxiliar na interpretao e apresentar vantagens na identificao de leses microvasculares sempre que persistirem dvidas em relao ao diagnstico diferencial de doena microvascular do tipo status lacunar ou Hiperintensidades da Substncia Branca. As alteraes deste parmetro so particularmente refletidas nas diferenas da avaliao da qualidade de imagem na regio fronto-calos Conclumos da avaliao quantitativa da concentrao mdia de ferro (26Fe) em todas as faixas etrias que os ncleos da base que apresentam maior concentrao so, por ordem decrescente: Substncia Nigra, Globus Pallidus, Putamen, Tlamo, Ncleo Rubro e Ncleo Caudado; que existe uma predominncia na concentrao de ferro (26Fe) no hemisfrio esquerdo e que os indivduos do gnero masculino apresentam mais ferro (26Fe) que os do gnero feminino nas faixas etrias [30-40[, [40-50[ e [50-60[. Como principal concluso do estudo da concentrao mdia de ferro em relao idade destacamos que a concentrao mdia de ferro (26Fe) superior nos grupos etrios superiores, logo aumenta com a idade, sobretudo na Substncia Nigra e no Ncleo Lenticular. No estudo tcnico-radiolgico encontrmos evidncias do aumento da difusibilidade da gua na substncia branca subcortical dos sujeitos idosos comparativamente aos mais jovens. Uma relao idntica foi avaliada nos tlamos. O aumento relacionado com a idade parece ser predominantemente observado em doentes com mais de 65 anos de idade o que pode refletir alteraes estruturais ligeiras associados ao envelhecimento normal. Os resultados indicam que a anlise quantitativa das imagens ponderadas em difuso fornece informaes, sobre a estrutura do cérebro, as quai s no esto disponveis apenas por inspeo visual, tanto nas imagens ponderadas em difuso como em outras sequncias de aplicao clnica de rotina. Para fazer face s desvantagens dos sistemas de quantificao das HSB os quais so dispendiosos, complexos, requererem tecnologia e formao especficas, recomendamos que a aplicao automatizada GUIAL, desenvolvida ao longo do nosso trabalho de utilizao elementar e prtica para que seja introduzida nos sistemas de aquisio de imagem por RM com o fim de integrar o processamento de imagem nos indivduos portadores de fatores de risco vascular. A avaliao do ADC, nesta amostra, permitiu concluir que a variao desta varivel explicada estatisticamente pela existncia da condio clnica de status lacunar em ambos os hemisfrios ou por outras palavras, o status lacunar influencia o valor de ADC. Embora uma pequena percentagem da variao do ADC seja explicada pelo gnero, o ADC nos homens foi superior ao das mulheres o que no nos surpreende, pois so tambm os homens onde a frequncia de doena microvascular se revelou mais expressiva. Os valores do ADC, globalmente, entre os hemisfrios cerebrais no mostraram alteraes exceto na SB entre os idosos e no idosos. A SB da regio frontal mostrou valores diminudos na anisotropia e isotropia face s restantes reas anatmicas. Os estudos indicam que na idade avanada existe uma maior predisposio para suscetibilidades de estrutura com status de desconexo. A classificao das HSB foi superior em indivduos mais velhos e com status lacunar, e em menor quantidade (inferior rating de classificao) nos indivduos idosos sem status lacunar. As alteraes volumtricas foram mais frequentes no homem do que na mulher, presumivelmente devido associao com a elevada classificao de status lacunar. Um aumento do ndice de Evan correspondeu, neste estudo, ao aumento das HSB, diminuio do volume cerebral total, expanso ventrculo-sulcal frontal e ao aumento da medida do ngulo caloso. Estes resultados foram agravados pela classificao elevada de status lacunar nos indivduos que apresentaram indcios de doena de pequenos vasos, com manifesto aumento dos espaos de Virchow-Robin,enfartes lacunares ou HSB. Esses resultados foram mais expressivos no gnero masculino do que no feminino revelando uma maior vulnerabilidade sobretudo na atrofia frontal nos homens. Por sua vez as dimenses do Corpo Caloso tornaram-se reduzidas devido compresso dos ventrculos laterais e terceiro ventrculo. Estes indicadores tiveram expresso particularmente nos indivduos com mais de 65 anos. ---------------------------------------------------------------------------------------------ABSTRACT: The latest neuroimaging methods, such as Magnetic Resonance Imaging (MRI), have enabled detailed images of in vivo human brain. These images reveal often unexpected findings related to the normal pattern, with high predisposition for the elderly people with forthright coexistence with vascular risk factors such as characteristics of a normal aging process. Although it has been, in the last decade, several publications on this subject, it is still little explained. All over the world have emerged disease prevention programs and health promotion developed by the Public Health sector, supported mainly by the advancement of medical technologies that have resulted, among other impacts, in a growing of the elderly population. It is estimated, in 2030, a demographic composition with 20% o people over 65 years. In this context, microvascular disease is the most common cause of cognitive vascular impairment in the elderly and senescent characteristics in the MRI trough ischemic lesions of the white matter (Leukoaraiosis) and lacunar infarcts (lacunar status), cerebral atrophy, gliosis and iron accumulation in the basal ganglia in excess.This thesis, considering the research line that stems - Life Sciences - specialization in Clinical Medicine, Biotechnology, gathers and reflects on three aspects linked to MR, interdependent and related to a common problem. The first deals with the Magnetic Resonance Technology characterization in Portugal, which includes an exploratory evaluation of the implementation of Anisotropic Diffusion technique in brain studies. The analytical dimensions studied were the Technologic, Socio-demographic and Economics. Collecting data was supported by different sources of information and was applied an exploratory methodology whose results were validated by triangulation. The research method was grouped and stratified criteria under the same analytical dimensions. The second describes the anatomical study - which was focused on radiological measurement parameters, based on the brains specimen under an experimental methodology applied to MRI diffusion metrics. Radiological evaluation and optimization of the weighted image diffusion in clinical studies were associated with the brain of the elderly "The Usual Brain Aging" with methodological basis based on established criteria and indicators by Rotterdam Scan Study (RSS). The main results obtained reveal the inexistence frameworks in Portugal for evaluation of equipments or Agency of Health Technology to produce studies comparing the equipment available on the market, the value for money and its allocation to clinical and epidemiological needs. It was found that the implementation of MRI equipment is strongly based on economic criteria lacking recommendations and guidelines for the rationalized use of these technologies. As the quantitative data we conclude that most of the scanners are located in private clinical institutions (80,2%); the most frequent magnetic field intensity is [1.5T] with 119 scanners; the scanners are mainly installed in Lisbon (55 units) and Porto (39 units) districts; the average ratio of equipment per capita in Portugal is 1 to 65 195 people; the gradient power with higher expression in the sample is 30-39mT / m;most of the scanners were installed in the years range [2009-2012 years] with 59 equipment; only 6 clinical placements develop clinical research and the most coils for brain studies are of Array type. The optimization study of diffusion technique revealed, as the assessment of the bvalues, the lower (b = 500 s / mm2 and b = 1000 s / mm 2), promotes an increase in the SI and SNR being this measure related to a higher image quality, however the highest b values (b = 2000 s / mm 2) have a higher CNR (Contrast to Noise-Ratio) and CR (Contrast Ratio), compared to the previous ones. This may provide less anatomical details and, thus, ower image quality, of a normal brain, however can help the interpretation and have advantages in identifying microvascular injuries when doubts persist regarding the differential diagnosis of microvascular disease of lacunar or WMH (White Matter Hyperintensities) status type. Changes on this parameter are Otimizao da anisotropia fronto-calosa e [RM 1,5T] no idoso normal e com risco cérebro-vascular particularly reflected in the differences of image quality evaluation in the frontocallosum anatomical area. We conclude from the quantitative assessment of the average concentration of iron (26Fe), in all age groups to the basal ganglia, that the higher concentrations are, in descending order: Nigral Substantia, Globus pallidus, Putamen, Thalamus, Rubio nucleus and Caudate nucleus; that there is a predominance in the concentration of iron (26Fe) in the left hemisphere and that male gender show higher iron (26Fe) level tha females, in the age groups [30-40 [[40-50 [and [50- 60 [. Regarding a main conclusion of the mean concentration study of iron, in terms of age we point out that the average concentration of iron (26Fe) is higher among older groups and increases with age, especially in Nigral Substantia and Lenticular Nucleus. On the technical and radiological study we found evidence of an increased in water /diffusivity in the ubcortical white matter of the elderly compared with younger subjects. A similar relationship was assessed in the Thalamus. The increase agerelated seems to be predominantly observed in patients over 65 years which may reflect minor structural changes associated with normal aging. The results indicate that quantitative analysis of diffusion weighted imaging can provide information about the structure of the brain which is not reached only by visual inspection or standard sequences applied in clinical routine. To address the disadvantages the systems of quantification of WMH which the authors state that are costly, complex, require specific technology and training, we recommend that the automated application GUIAL, developed over our work is basic and practical to use and to be introduced in MR image systems acquisition in order to integrate image processing in patients with vascular risk factors. The evaluation of the ADC showed that its variation is statistically explained by the existence of the medical condition of lacunar status, in both hemispheres, or in other words, the lacunar status influences the ADC value. Although a small percentage of the ADC variation is explained by gender, the ADC in men was higher than women which Otimizao da anisotropia fronto-calosa e [RM 1,5T] no idoso normal e com risco cérebro-vascular do not surprise us, since they are also men where the frequency of microvasculardisease has proved more significant. The values of ADC, overall, between the cerebral hemispheres showed no changes but were different in WM among the elderly and non-elderly subjects.The WM's forehead showed decreased values in anisotropy and isotropy face the other anatomical areas. The studies indicate that in old age there is a greater tendency to higher susceptibility to disconnection- status framework. The classification of WMH was higher in elderly people and lacunar status, and fewer (lower classification rating) in the elderly without lacunar status. volumetric changes were more frequent in men than in women, most probably because of its association with high lacunar status rating. An increase of Evan index corresponded, in this study, to an increase in WMH, to a decreased of total brain volume, to a ventricle sulcal frontal and callous angle expansion. These results were wound up by high ranking of lacunar status in subjects who had small vessel disease, clear increase in spaces of Virchow-Robin, lacunar infarctions or WMH. These results were more significant in males than in females revealing vulnerability particularly in the frontal atrophy in men. In turn the size of Corpus Callosum because reduced due to the compression of the lateral and third ventricles. These indicators had expression particularly in individuals over 65 years.
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Tese submetida FDUNL para a obteno do Grau de Doutor em Direito (Especialidade de Direito Econmico e Financeiro)
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RESUMO: Com o presente estudo pretendemos identificar a sobrecarga resultante do envolvimento familiar com os doentes portadores de VIH/SIDA. Numa breve introduo terica, procedemos reviso dos conceitos sobrecarga familiar e dos sentimentos/emoções vivenciados pelos prestadores de cuidados. Metodologia: Estudo do tipo descritivo e exploratrio, com uma amostra de 51 indivduos, cuja finalidade consiste na caracterizao dos prestadores de cuidados familiares a doentes com VIH/SIDA. Objectivos: Identificar quem o doente com VIH/SIDA, considera ser a pessoa significativa nos cuidados informais. Caracterizar, do ponto de vista scio-demogrfico, os doentes e os prestadores de cuidados familiares. Identificar sentimentos e emoções de vivncias, que justifiquem o sofrimento emocional e as repercusses na sobrecarga familiar nos prestadores de cuidados informais. Instrumentos: Na avaliao da sobrecarga familiar, utilizmos o Questionrio de Problemas Familiares- FPQ (Family Problemas Questionnaire). Para identificao dos Acontecimentos de Vida, adoptmos a escala de Holmes e Rahe (Life Events); Para identificao do estrato social escolhemos escala de Graffar. Finalmente, para a caracterizao scio-demografica concebemos dois questionrios: um dirigido aos doentes e o outro aos prestadores de cuidados informais. Concluses: A sobrecarga da doena VIH/SIDA, nos prestadores de cuidados familiares, no uniforme nas diferentes dimenses. A dimenso sobrecarga subjectiva superior objectiva. O suporte social revela-se fraco, relacionado com as perdas familiares, devidas a morte, pelas relaes familiares disfuncionais, entre os membros da famlia, pela falta de apoio e informao dos tcnicos de sade. O sexo feminino predominante nos cuidadores. As mes e esposas so o grau de parentesco dominante. Os solteiros so o grupo mais afectado pelo VIH/SIDA. Os cuidadores apresentam idade superior dos doentes. O estrato social preponderante o mdio baixo e o baixo. Os familiares, apesar da atitude negativa dos doentes perante os cuidadores, mantm-se envolvidos. Segundo a avaliao multiaxial proposta pelo DM-IV, constatmos, ao nvel do eixo I, sintomatologia clnica do tipo das perturbaes depressivas e perturbaes da ansiedade. No eixo IV, os cuidadores evidenciam problemas psicossociais e ambientais, nomeadamente nas categorias problemas com o grupo de apoio primrio, problemas relacionados como grupo social, problemas educacionais, problemas de alojamento, problemas econmicos. Os problemas relacionados com o grupo de apoio primrio, so os que mais parecem contribuir para os problemas psicossociais e ambientais.---------------------------------------ABSTRACT: This study wants to describe several problems as a result of the familys relationship with HIV/AIDS patients, like overload. In a brief theoric introduction, we made a small revision about the concepts of familys overload, and feelings or emotions that have been lived by the people who provide cares to the patients with this chronic disease. Methodology: This is a describing and exploratory study, with a sample with 51 individuals, with the aim to characterize the people inside the family who give care HIV/AIDS patients. Aim: To identify who are the most important people in informal cares from the patient perspective. To characterize, in a social-demographic point of view, patients and the people who take care of them. To identify feelings and emotions that could explain an emotional suffer, and some causes in the family burden. Means: to evaluate the familys overload we used the Family Problems Questionnaire (FPQ). To identify life events we adopted the Holmes and Rahe scale. To identify the social stratum we used the Graffer scale. Finally to do a socio-economic characterization we did two kinds of questionnaire, the first one was directed for the patients, and the second one was chosen for the people who give care. Conclusions: The HIV/AIDS disease burden on the people who takes familiar cares isnt uniform on several areas that we studied. The subjective overload it is superior to the objective. The social support is weak and poor, and related with family losses by dead, dysfunctional family relationships, and the lack of support and information by the medical staff. Mothers and wives are the dominant relative degree. And the singles are the major group with HIV/AIDS disease. The people who take care are usually older than the sick. The major social status is low or medium-low. The relatives keep evolved though the negative attitude of the sick. According with the evaluation multiaxial proposed by the DM-IV, in axle 1 we note clinic sintomatologic belonging to the type depressive perturbations and perturbations of the anxiety. Regarding with axle IV the caretakers show up psycho-social and environmental problems, namely on the categories: problems with the primary support group and problems related as social group, educational problems, accommodation problems and.
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RESUMO - No contexto econmico actual, os custos pelos acidentes devem ser tidos em conta por todos os gestores das organizaes, com especial destaque ao sector da sade. Assim a anlise econmica deste estudo visa alertar para o impacto econmico dos acidentes de trabalho em contexto hospitalar e sensibilizar os gestores para a anlise do custo-beneficio da preveno. Existem custos facilmente constatveis, tais como, o tempo perdido no dia do acidente, quer pelo sinistrado quer pelos colegas de trabalho que o assistem, as despesas de uma ida ao servio de urgncia, a paragem da produo, a formao de mo-de-obra alternativa, a substituio dos trabalhadores, o pagamento de horas extras, o restabelecimento dos trabalhadores, os salrios pagos aos trabalhadores sinistrados, as despesas administrativas e o aumento do prmio do seguro, entre outros. Existem outros custos que no so to evidentes e por conseguinte, dificilmente quantificveis, como o caso da deteriorao da imagem da empresa e o impacto sentimental que estes provocam nos colegas de trabalho que se traduz em quebras de produtividade. A anlise econmica foi realizada tendo em conta a definio de vrias variveis, de vrias rubricas de custos pertencentes ao mesmo domnio. Neste projecto pretende-se analisar o custo global da sinistralidade segundo trs pticas distintas. A ptica da variabilidade, da imputabilidade e da responsabilidade, de forma a ser possvel obter o custo marginal devido ocorrncia de um novo acidente, o montante de custos assumidos pelas empresas e os custos unitrios segundo a natureza e a localização da leso. ---------- ABSTRACT - In the current economic context, the costs originated by labour accidents must be taken in account by all the managers of the organisations, in this case, especially by the health sector. Thus, the economic analysis of this study case aims, to alert for the economic impact of the industrial accidents and motivate the managers for the analysis of the cost-benefit for prevention. There are kinds of costs easily quantified such as, the lost time in the day of the accident, expenses in the urgencies service, production interruption, workforce formation, workers substitution, extra work payment, employers healing, wages paid to injured workers, administrative expenses and a biggest insurers prime, among other things. The economic analysis of the labour injuries, was developed taking in account the definition of some variables, of some cost categories which belong to same domain. In this project we pretend to analyse the global cost labour injuries according to three distinct optics: variability, imputability and responsibility. Thus, it became possible to get the cost due to an occurrence of a new accident, the unitary sum of costs assumed by the companies and costs according to nature and the localisation of the injury.
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Dissertao para obteno do Grau de Mestre em Engenharia Electrotcnica e de Computadores
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Dissertao para a obteno do Grau de Mestre em Engenharia Civil Perfil Construo
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Dissertao para obteno do Grau de Mestre em Engenharia Civil Perfil de Construo
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Trabalho de projecto apresentado como requisito parcial para obteno do grau de Mestre em Estatstica e Gesto de Informao
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Dissertao para a obteno do Grau de Mestre em Engenharia Qumica e Bioqumica
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RESUMO - A medicina baseada na evidncia e as iniciativas para melhorar a qualidade dos cuidados de sade, tm aumentado bem como o reconhecimento da necessidade de medir os resultados funcionais em todos os cuidados de sade. A reabilitao tem dado grande importncia necessidade de existncia de instrumentos clnicos sensveis aos resultados funcionais e, tem procurado instrumentos que possam ser usados em ambientes clnicos. A doena cérebro-vascular no uma entidade patolgica ou clnica nica, podendo apresentar-se segundo quadros clnicos distintos. uma ameaa qualidade de vida no s pela sua elevada incidncia e mortalidade, mas tambm pela alta morbilidade. Considerando estas premissas, pretendeu-se estudar a influncia das caractersticas individuais, demogrficas e de prognstico neurolgico dos doentes em reabilitao nas avaliaes de funcionalidade. Utilizou-se a base de dados do Centro de Medicina de Reabilitao de Alcoito, com todos os episdios de internamento de adultos (2647) que ocorreram entre 2006 e 2011, avaliados com a Medida de Independncia Funcional (MIF). Este estudo revela que as variveis com maior impacto na MIF, quer ao nvel do score motor quer no score cognitivo so: a idade, o tempo de evoluo e o tempo de internamento. A MIF no apresenta grandes variaes entre grupos de diagnstico no score motor mas releva valores estatisticamente significativos, no que diz respeito a esta varivel, ao nvel do score cognitivo. Os resultados deste estudo suportam ainda a validade da escala de avaliao e sugerem que esta fornece informaes fundamentais para um bom programa de reabilitao.
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Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessrios obteno do grau de Doutor em Estudos Portugueses
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RESUMO: A retina composta, entre outras estruturas, pelo epitlio pigmentar da retina (EPR)e pela coride. A regio central da retina denomina-se mcula, e a zona mais afetada na degenerescncia macular relacionada com a idade, a forma mais comum de degenerescncia da retina. Nesta doena, a secreo de fatores de crescimento pelo EPR afetada, nomeadamente a do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), e pouco se sabe ainda sobre os mecanismos moleculares conducentes a esta condio. A famlia de protenas Rab GTPases est envolvida nas vias intracelulares de sinalizao e trfego membranares, essenciais na transduo de sinais extracelulares em respostas biolgicas. A sua crucial importncia nestes mecanismos levou-nos a considerar o seu potencial envolvimento nas vias de secreo do VEGF, e a questionar-nos se teriam algum papel regulador sobre as mesmas. O principal objetivo deste trabalho identificar Rab GTPases importantes para as vias de secreo e endocitose do VEGF no EPR. Essa identificao ajudar a esclarecer a patognese da degenerescncia macular da retina, e poder servir para uma procura mais direcionada de novos agentes teraputicos. A caracterizao de dois modelos in vitro do EPR, clulas primrias isoladas de murganho e a linha celular B6-RPE07,levou-nos a concluir que so ambos semelhantes. Contudo, a linha celular foi escolhida como prottipo do EPR por permitir o acesso a um nmero ilimitado de clulas. No decurso deste trabalho, desenvolvemos e caracterizmos uma biblioteca de ferramentas moleculares que nos permitiram reduzir os nveis proteicos das protenas Rab GTPases, com base na tecnologia de cido ribonucleico (ARN) de interferncia. O papel das protenas Rab GTPases na secreo do VEGF no EPR foi estudado com base no silenciamento de apenas uma protena, ou combinando vrias, segundo a sua localização e funes intracelulares descritas. Este trabalho permitiu-nos concluir que as protenas Rab GTPases so importantes intervenientes no processo de secreo de VEGF pelo EPR, e confirmar dados anteriores que relatam o envolvimento de algumas Rab GTPases endocticas no processo. Propomos ainda um novo modelo para a interao destas protenas no EPR, e sugerimos que a Rab10 e a Rab14 atuam negativamente sobre a Rab8, controlando o seu funcionamento. Os nossos resultados evidenciam a importncia das protenas Rab GTPases na secreo do VEGF pelas clulas do EPR, e servem de base a futuros estudos que melhor procurem compreender este mecanismo e de que modo a sua alterao se relaciona com a degenerescncia da retina.--------ABSTRACT: Retinal pigment epithelium (RPE) and choroid are components of the mammalian retina, of which the central region is called macula. The most common form of retinaldegeneration, age-related macular degeneration (AMD), involves primarily deregulation of growth factors secretion by the RPE. Very little is known about the molecular mechanisms that lead to impairment of RPEs homeostatic intracellular processes, namely the secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF). Rab GTPases family regulates membrane targeting and traffic, being essential in the transduction of signal pathways. Given Rab proteins role in intracellular trafficking, we propose to identify key regulatory Rab proteins involved in either the secretory or the recycling pathways of VEGF in RPE. Understanding how Rab proteins function disruption could lead to retinal and choroidal pathology would ultimately contribute to find new therapeutic agents. Here, we characterized two mouse RPE in vitro cell models, primary cells and B6-RPE07 cell line, and concluded that both display important epithelial features as the RPE presents in vivo. Considering unlimited cell number and results reproducibility, we chose B6-RPE07 cells to further study Rab proteins function. To scrutinize the consequences of Rab proteins absence or diminished levels, we have developed novel molecular tools to achieve silencing of these key proteins using miRNA technology. We further addressed the effect of Rab proteins absence on VEGF secretion by performing an extensive screening where different Rab proteins were silenced, both individually and in multiple combinations considering their cellular/ compartment location. We conclude that Rab GTPases are important intervenients in VEGF secretion by RPE cells, confirming endocytic Rab proteins role in regulation of VEGF biology. We also propose a novel model for Rab proteins interaction in RPE. Our results suggest that Rab10 and Rab14 might influence Rab8 in a negative feedback mechanism, important for controlling VEGF secretion. Our achievements unravel Rab proteins role in VEGF secretion by RPE cells and are the basis for future studies to better understand RPE molecular secretory machinery.
Resumo:
Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessrios obteno do grau de Doutor em Antropologia Filosfica
