Targeting aberrant kinase activity in myeloid leukaemias

Acute myeloid leukaemia (AML) is the most common form of acute leukaemia in adults. Its treatment has remained largely unchanged for the past 30 years. Chronic myeloid leukaemia (CML) represents a tremendous success story in the era of targeted therapy but significant challenges remain including the development of drug resistance and disease persistence due to presence of CML stem cells. The Aurora family of kinases is essential for cell cycle regulation and their aberrant expression in cancer prompted the development of small molecules that selectively inhibit their activity. Chapter 2 of this thesis outlines the efficacy and mechanism of action of alisertib, a novel inhibitor of Aurora A kinase, in preclinical models of CML. Alisertib possessed equipotent activity against CML cells expressing unmutated and mutated forms of BCR-ABL. Notably, this agent retained high activity against the T315I and E255K BCR-ABL mutations, which confer the greatest degree of resistance to standard CML therapy. Chapter 3 explores the activity of alisertib in preclinical models of AML. Alisertib disrupted cell viability, diminished clonogenic survival, induced expression of the forkhead box O3 (FOXO3a) targets p27 and BCL-2 interacting mediator (BIM), and triggered apoptosis. A link between Aurora A expression and sensitivity to ara-C was established. Chapter 4 outlines the role of the proto-oncogene serine/threonine-protein (PIM) kinases in resistance to ara-C in AML. We report that the novel small molecule PIM kinase inhibitor SGI-1776 disrupted cell viability and induced apoptosis in AML. We establish a link between ara-C resistance and PIM over-expression. Finally, chapter 5 explores how the preclinical work outlined in this thesis may be translated into clinical studies that may lead to novel therapeutic approaches for patients with refractory myeloid leukaemia.

Literaturvermittlung auf dem Weg von gestern nach morgen - eine auslandsgermanistische Perspektive

Literaturvermittlung in der Auslandsgermanistik ist traditionell die Domäne der Literaturwissenschaft, die allerdings eine Antwort darauf schuldig bleibt, was jemanden zu einem guten Literaturvermittler macht und worin die besondere Qualität von Lernprozessen besteht, die Studierende im Laufe der Semester anhand von deutschsprachiger Literatur machen. Angesichts der Tatsache, dass Literatur als Bildungsgut und ihr Stellenwert im Curriculum heutzutage nicht mehr so selbstverständlich akzeptiert ist wie vor Jahrzehnten, sollte sich die Auslandsgermanistik solchen und ähnlichen Fragen bereitwilliger stellen und offen diskutieren, wie in künftigen Jahren das studentische Interesse an Literatur wach gehalten bzw. neu entfacht werden kann. Ein wichtiger Schritt in diese Richtung wäre ein Ernster-Nehmen literaturdidaktischer Fragestellungen und insbesondere der Erforschung von Aspekten der vernachlässigten Lehrund Lernpraxis. Es wird dafür plädiert, sich in der Literaturvermittlung künftig nicht ausschließlich an wissenschaftlichen Kategorien zu orientieren, sondern diese auch als eine Form ästhetischer Praxis zu begreifen.