EPIC (Entorno de Páncreas Artificial con Interfaz Clínica)

La Diabetes Mellitus se define como el trastorno del metabolismo de los carbohidratos, resultante de una producción insuficiente o nula de insulina en las células beta del páncreas, o la manifestación de una sensibilidad reducida a la insulina por parte del sistema metabólico. La diabetes tipo 1 se caracteriza por la nula producción de insulina por la destrucción de las células beta del páncreas. Si no hay insulina en el torrente sanguíneo, la glucosa no puede ser absorbida por las células, produciéndose un estado de hiperglucemia en el paciente, que a medio y largo plazo si no es tratado puede ocasionar severas enfermedades, conocidos como síndromes de la diabetes. La diabetes tipo 1 es una enfermedad incurable pero controlable. La terapia para esta enfermedad consiste en la aplicación exógena de insulina con el objetivo de mantener el nivel de glucosa en sangre dentro de los límites normales. Dentro de las múltiples formas de aplicación de la insulina, en este proyecto se usará una bomba de infusión, que unida a un sensor subcutáneo de glucosa permitirá crear un lazo de control autónomo que regule la cantidad optima de insulina aplicada en cada momento. Cuando el algoritmo de control se utiliza en un sistema digital, junto con el sensor subcutáneo y bomba de infusión subcutánea, se conoce como páncreas artificial endocrino (PAE) de uso ambulatorio, hoy día todavía en fase de investigación. Estos algoritmos de control metabólico deben de ser evaluados en simulación para asegurar la integridad física de los pacientes, por lo que es necesario diseñar un sistema de simulación mediante el cual asegure la fiabilidad del PAE. Este sistema de simulación conecta los algoritmos con modelos metabólicos matemáticos para obtener una visión previa de su funcionamiento. En este escenario se diseñó DIABSIM, una herramienta desarrollada en LabViewTM, que posteriormente se trasladó a MATLABTM, y basada en el modelo matemático compartimental propuesto por Hovorka, con la que poder simular y evaluar distintos tipos de terapias y reguladores en lazo cerrado. Para comprobar que estas terapias y reguladores funcionan, una vez simulados y evaluados, se tiene que pasar a la experimentación real a través de un protocolo de ensayo clínico real, como paso previo al PEA ambulatorio. Para poder gestionar este protocolo de ensayo clínico real para la verificación de los algoritmos de control, se creó una interfaz de usuario a través de una serie de funciones de simulación y evaluación de terapias con insulina realizadas con MATLABTM (GUI: Graphics User Interface), conocido como Entorno de Páncreas artificial con Interfaz Clínica (EPIC). EPIC ha sido ya utilizada en 10 ensayos clínicos de los que se han ido proponiendo posibles mejoras, ampliaciones y/o cambios. Este proyecto propone una versión mejorada de la interfaz de usuario EPIC propuesta en un proyecto anterior para gestionar un protocolo de ensayo clínico real para la verificación de algoritmos de control en un ambiente hospitalario muy controlado, además de estudiar la viabilidad de conectar el GUI con SimulinkTM (entorno gráfico de Matlab de simulación de sistemas) para su conexión con un nuevo simulador de pacientes aprobado por la JDRF (Juvenil Diabetes Research Foundation). SUMMARY The diabetes mellitus is a metabolic disorder of carbohydrates, as result of an insufficient or null production of insulin in the beta cellules of pancreas, or the manifestation of a reduced sensibility to the insulin from the metabolic system. The type 1 diabetes is characterized for a null production of insulin due to destruction of the beta cellules. Without insulin in the bloodstream, glucose can’t be absorbed by the cellules, producing a hyperglycemia state in the patient and if pass a medium or long time and is not treated can cause severe disease like diabetes syndrome. The type 1 diabetes is an incurable disease but controllable one. The therapy for this disease consists on the exogenous insulin administration with the objective to maintain the glucose level in blood within the normal limits. For the insulin administration, in this project is used an infusion pump, that permit with a subcutaneous glucose sensor, create an autonomous control loop that regulate the optimal insulin amount apply in each moment. When the control algorithm is used in a digital system, with the subcutaneous senor and infusion subcutaneous pump, is named as “Artificial Endocrine Pancreas” for ambulatory use, currently under investigate. These metabolic control algorithms should be evaluates in simulation for assure patients’ physical integrity, for this reason is necessary to design a simulation system that assure the reliability of PAE. This simulation system connects algorithms with metabolic mathematics models for get a previous vision of its performance. In this scenario was created DIABSIMTM, a tool developed in LabView, that later was converted to MATLABTM, and based in the compartmental mathematic model proposed by Hovorka that could simulate and evaluate several different types of therapy and regulators in closed loop. To check the performance of these therapies and regulators, when have been simulated and evaluated, will be necessary to pass to real experimentation through a protocol of real clinical test like previous step to ambulatory PEA. To manage this protocol was created an user interface through the simulation and evaluation functions od therapies with insulin realized with MATLABTM (GUI: Graphics User Interface), known as “Entorno de Páncreas artificial con Interfaz Clínica” (EPIC).EPIC have been used in 10 clinical tests which have been proposed improvements, adds and changes. This project proposes a best version of user interface EPIC proposed in another project for manage a real test clinical protocol for checking control algorithms in a controlled hospital environment and besides studying viability to connect the GUI with SimulinkTM (Matlab graphical environment in systems simulation) for its connection with a new patients simulator approved for the JDRF (Juvenil Diabetes Research Foundation).

Influencia de varios polimorfismos en los genes MCT1 y CPT2 sobre el metabolismo energético durante el ejercicio

Las diferencias individuales ante cualquier estímulo son parte de la condición humana, y reflejan nuestra diversidad genética, así como la influencia del entorno. Conocer el papel que juegan las variaciones genéticas o polimorfismos, es vital para entender de forma integral la respuesta del organismo al ejercicio. Por tanto, el presente trabajo tiene como objetivo fundamental definir el posible rol de tres variantes genéticas en el metabolismo energético durante la realización de ejercicio físico. Más concretamente, los objetivos principales son, por un lado, observar si existen diferencias en la respuesta láctica en sangre capilar y venosa en función del polimorfismo A1470T del gen del Transportador de Monocarboxilatos 1 (MCT1) (rs1049434). Por otro lado, el segundo objetivo es estudiar si presencia del polimorfismo del gen MCT1 determina parcialmente la máxima concentración de lactato en sangre venosa alcanzada durante diferentes protocolos de circuitos de fuerza. Por último, los objetivos tercero y cuarto se centran en analizar si existen diferencias en las ratios de acilcarnitinas en sangre, que reflejan la actividad de la Carnitina Palmitoiltransferasa II (CPTII), en función de los polimorfismo Val368Ile (rs1799821) y Met647Val (rs1799822) del gen de la CPTII (CPT2) durante la realización de una sesión de Circuito Mixto de musculación-aeróbico. Para la consecución de estos objetivos se realizaron dos estudios (Piloto y General). En el primero de ellos (Estudio Piloto) 10 hombres estudiantes de la Licenciatura en Ciencias de la Actividad Física y del Deporte (CCAFD) realizaron 6 sesiones de fuerza en circuito. En días no continuados y a una intensidad diferente (30%, 40%, 50%, 60%, 70% u 80% de la 15 repetición máxima, 15RM), los sujetos ejecutaron tres vueltas a un mismo circuito de 8 ejercicios. A lo largo de la sesión se tomaron muestras de sangre capilar para el análisis de la concentración de lactato. En el Estudio General, 15 hombres y 14 mujeres estudiantes de la Licenciatura en CCAFD realizaron 3 protocolos de fuerza en circuito, al 70% de la 15 RM y al 70% de la reserva de la frecuencia cardiaca. Cada día ejecutaron un protocolo diferente: Circuito de Máquinas, Circuito de Peso Libre o Circuito Mixto de musculación- aeróbico, completando en cada uno tres vueltas. Durante cada una de las sesiones se extrajeron muestras de sangre venosa para el análisis de la concentración de lactato y del perfil de acilcarnitinas. Los resultados del presente trabajo evidencian que los sujetos portadores del polimorfismo A1470T del MCT1 (genotipos AT y TT) tienen un comportamiento de lactato diferente que los sujetos no portadores (genotipo AA) cuando se someten a diferentes circuitos de fuerza. En el Estudio Piloto los portadores tuvieron mayor pendiente de acumulación de lactato capilar a la intensidad del 80% de la 15RM, mientras que en el Estudio General los sujetos homocigotos para la variante genética (TT) registraron menores concentraciones de lactato venoso que los homocigotos normales (AA) durante el Circuito de Máquinas. No podemos concluir si esta diferencia de resultados se deriva del tipo de sangre analizada (capilar VS. venosa), de la existencia de un efecto umbral para el transportador o de una bidireccionalidad del MCT1, aunque la hipótesis de bidireccionalidad parece la más integradora. En el grupo de mujeres, no se observó un patrón claro de diferencias entre grupos genéticos por lo que no podemos concluir si el polimorfismo tiene efecto o no en este sexo. En el estudio 2 del Estudio General, la inclusión la variante del MCT1 como variable predictora cuando las variables dependientes fueron la máxima concentración de lactato venosa en los tres protocolos en conjunto, o la máxima concentración venosa durante el Circuito de Máquinas, confirma su influencia en los entrenamientos con elevada producción de lactato. No obstante, en los entrenamientos con concentraciones de lactato más bajas, parece que existen factores más determinantes para la máxima concentración que el polimorfismo del MCT1. Por último, los resultados del tercer estudio del Estudio General, aunque preliminares, sugieren que la presencia de las variantes polimórficas del CPT2 podría influir sobre el transporte de los ácidos grasos durante la realización de actividad física, particularmente en hombres. Aún así, son necesarios más estudios para confirmar, especialmente en mujeres, la influencia de ambos polimorfismos en la actividad de la CPTII.

Bases fisiológicas de los programas de entrenamiento para diabéticos.

La actividad física es uno de los tratamientos más adecuados para poder controlar la glucemia en personas con diabetes. Este trabajo va dirigido a la investigación del efecto que causan las diferentes actividades físicas, dependiendo de su intensidad y duración, sobre el organismo. Primero se estudiará muy a fondo el páncreas, junto con las hormonas más importantes de la regulación de la glucemia, la insulina y el glucagón. Con mayor concreción en las acciones biológicas de la insulina y el mecanismo de control o regulación de la secreción de insulina. Posteriormente se estudiará, como aquellas personas que no segregan insulina y se le administra esta hormona regulan su metabolismo. Y por consiguiente, se verá los efectos de la actividad física en diabéticos, tanto generales como específicos, a largo y a corto plazo y algunos más específicos en diabéticos Tipo 2. A continuación, se observará la interrelación existente entre la actividad física y el funcionamiento del páncreas de los diabéticos y se verán las diferencias entre la realización de ejercicios aeróbicos y de fuerza para estos. Para finalizar, se darán ciertas pautas para la realización de ejercicio físico tanto en diabéticos tipo I, como en diabéticos tipo 2, y se expondrán unas últimas conclusiones finales sobre todo el trabajo.

Sistema de control borroso en lazo cerrado para terapias con insulina en diabetes tipo I

La diabetes mellitus es un trastorno del metabolismo de los carbohidratos producido por la insuficiente o nula producción de insulina o la reducida sensibilidad a esta hormona. Es una enfermedad crónica con una mayor prevalencia en los países desarrollados debido principalmente a la obesidad, la vida sedentaria y disfunciones en el sistema endocrino relacionado con el páncreas. La diabetes Tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que son destruidas las células beta del páncreas, que producen la insulina, y es necesaria la administración de insulina exógena. Un enfermo de diabetes Tipo 1 debe seguir una terapia con insulina administrada por la vía subcutánea que debe estar adaptada a sus necesidades metabólicas y a sus hábitos de vida, esta terapia intenta imitar el perfil insulínico de un páncreas no patológico. La tecnología actual permite abordar el desarrollo del denominado “páncreas endocrino artificial”, que aportaría precisión, eficacia y seguridad para los pacientes, en cuanto a la normalización del control glucémico y reducción del riesgo de hipoglucemias. Permitiría que el paciente no estuviera tan pendiente de su enfermedad. El páncreas artificial consta de un sensor continuo de glucosa, una bomba de infusión de insulina y un algoritmo de control, que calcula la insulina a infusionar usando la glucosa como información principal. Este trabajo presenta un método de control en lazo semi-cerrado mediante un sistema borroso experto basado en reglas. La regulación borrosa se fundamenta en la ambigüedad del lenguaje del ser humano. Esta incertidumbre sirve para la formación de una serie de reglas que representan el pensamiento humano, pero a la vez es el sistema que controla un proceso, en este caso el sistema glucorregulatorio. Este proyecto está enfocado en el diseño de un controlador borroso que haciendo uso de variables como la glucosa, insulina y dieta, sea capaz de restaurar la función endocrina del páncreas de forma tecnológica. La validación del algoritmo se ha realizado principalmente mediante experimentos en simulación utilizando una población de pacientes sintéticos, evaluando los resultados con estadísticos de primer orden y algunos más específicos como el índice de riesgo de Kovatchev, para después comparar estos resultados con los obtenidos por otros métodos de control anteriores. Los resultados demuestran que el control borroso (FBPC) mejora el control glucémico con respecto a un sistema predictivo experto basado en reglas booleanas (pBRES). El FBPC consigue reducir siempre la glucosa máxima y aumentar la mínima respecto del pBRES pero es en terapias desajustadas, donde el FBPC es especialmente robusto, hace descender la glucosa máxima 8,64 mg/dl, el uso de insulina es 3,92 UI menor, aumenta la glucosa mínima 3,32 mg/dl y lleva al rango de glucosa 80 – 110 mg/dl 15,33 muestras más. Por lo tanto se puede concluir que el FBPC realiza un mejor control glucémico que el controlador pBRES haciéndole especialmente efectivo, robusto y seguro en condiciones de desajustes de terapia basal y con gran capacidad de mejora futura. SUMMARY The diabetes mellitus is a metabolic disorder caused by a poor or null insulin secretion or a reduced sensibility to insulin. Diabetes is a chronic disease with a higher prevalence in the industrialized countries, mainly due to obesity, the sedentary life and endocrine disfunctions connected with the pancreas. Type 1 diabetes is a self-immune disease where the beta cells of the pancreas, which are the responsible of secreting insulin, are damaged. Hence, it is necessary an exogenous delivery of insulin. The Type 1 diabetic patient has to follow a therapy with subcutaneous insulin administration which should be adjusted to his/her metabolic needs and life style. This therapy tries to mimic the insulin profile of a non-pathological pancreas. Current technology lets the development of the so-called endocrine artificial pancreas that would provide accuracy, efficiency and safety to patients, in regards to the glycemic control normalization and reduction of the risk of hypoglycemic. In addition, it would help the patient not to be so concerned about his disease. The artificial pancreas has a continuous glucose sensor, an insulin infusion pump and a control algorithm, that calculates the insulin infusion using the glucose as main information. This project presents a method of control in semi-closed-loop, through an expert fuzzy system based on rules. The fuzzy regulation is based on the human language ambiguity. This uncertainty serves for construction of some rules that represent the human language besides it is the system that controls a process, in this case the glucoregulatory system. This project is focus on the design of a fuzzy controller that, using variables like glucose insulin and diet, will be able to restore the pancreas endocrine function with technology. The algorithm assessment has mainly been done through experiments in simulation using a population of synthetic patients, evaluating the results with first order statistical parameters and some other more specific such as the Kovatchev risk index, to compare later these results with the ones obtained in others previous methods of control. The results demonstrate that the fuzzy control (FBPC) improves the glycemic control connected with a predictive expert system based on Booleans rules (pBRES). The FBPC is always able to reduce the maximum level of glucose and increase the minimum level as compared with pBRES but it is in unadjusted therapies where FBPC is especially strong, it manages to decrease the maximum level of glucose and insulin used by 8,64 mg/dl and 3,92 UI respectively, also increases the value of minimum glucose by 3,32 mg/dl, getting 15,33 samples more inside the 80-110 mg/dl glucose rank. Therefore we can conclude that FBPC achieves a better glycemic control than the controller pBRES doing it especially effective, robust and safe in conditions of mismatch basal therapy and with a great capacity for future improvements.

Efecto de la incorporación de γ-tocoferol en dietas para salmón Atlántico (Salmo Salar L.) sobre la composición y metabolismo lipídico

El aceite de pescado ha sido la principal fuente de grasa incluida en la dieta de salmón Atlántico ya que su uso optimiza el crecimiento y aporta grandes cantidades de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) omega 3, principalmente los ácidos eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA). En los años 90 se utilizaba un 24% de aceite de pescado en los piensos para salmón, sin embargo la escasez del recurso y la presión comercial sobre su demanda por parte de distintos sectores ha dado lugar a una progresiva reducción de su inclusión teniendo la industria como objetivo llegar a utilizar en 2020 tan sólo un 8%. Al reducir los niveles de aceite de pescado disminuye el contenido de EPA y DHA aportado, por lo que se hace necesario diseñar estrategias que permitan maximizar la retención de EPA y DHA en los tejidos del animal. De esta forma, la optimización del uso de antioxidantes para prevenir la peroxidación lipídica de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA), puede ser una estrategia a seguir. Entre los antioxidantes empleados en acuicultura destaca la vitamina E. Aunque el α-tocoferol es el isómero principal de la vitamina E, estudios recientes sugieren que el γ-tocoferol presenta igualmente una potente actividad antioxidante. Sin embargo, hasta la fecha no hay muchos estudios con salmón Atlántico empleando γ-tocoferol como principal isómero añadido en la dieta. Además de su función como antioxidante, en investigaciones recientes la vitamina E ha mostrado capacidad para inducir de manera directa o indirecta la expresión de genes que codifican enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos grasos. Con esta perspectiva el presente trabajo tiene como principal objetivo determinar si la incorporación de 300 ppm de γ-tocoferol a la dieta del salmón da lugar a una mayor capacidad antioxidante en los tejidos del animal, disminuyendo la oxidación lipídica in vivo y afectando tanto a la composición como al metabolismo lipídico. Un total de 180 esguines de salmón Atlántico (Salmo Salar) con un peso inicial de 137,4 ± 1g fueron distribuidos al azar y uniformemente en 6 tanques y fueron alimentados con una de las tres dietas experimentales. Se aportó agua salada a los tanques y la temperatura se mantuvo a 12°C. Las dietas experimentales se formularon para tener: bajo contenido en EPA y DHA (CB); alto en EPA y DHA (CA); y con bajos niveles de EPA y DHA pero con un suplemento de 300 ppm de γ-tocoferol como antioxidante (CB+γtoc). Las dietas fueron suministradas en tanques duplicados durante 14 semanas. Al final del experimento, se sacrificaron 4 peces de cada tanque y se tomaron muestras de hígado y filete izquierdo para realizar el análisis de ácidos grasos y de expresión génica. A pesar de que los peces alimentados con la dieta CB+γtoc presentaron 3 veces más concentración de γ-tocoferol en los tejidos, la administración de esta dieta no tuvo un efecto significativo (P>0.05) sobre la composición de EPA, DHA y ácido araquidónico (ARA) en los tejidos del salmón. Los resultados del análisis de expresión de genes mostraron que la incorporación de 300 ppm de γ-tocoferol dio lugar a una cierta inhibición del metabolismo lipídico tanto de genes relacionados con la β-oxidación como de aquellos relacionados con la síntesis de LC-PUFA. En cuanto al sistema de defensa antioxidante GPx4, los resultados indicaron que no hubo efecto estimulatorio del γ-tocoferol sobre el mismo. Sin embargo, se observó un aumento de omega 3 totales (P<0.05) en el músculo del animal. La incorporación de 300 ppm de γ-tocoferol tuvo un efecto limitado sobre la composición lipídica y un efecto inhibitorio del metabolismo lipídico a nivel de expresión.

Páncreas artificial basado en un controlador Smith paramétrico

La diabetes mellitus es una enfermedad que se caracteriza por la nula o insuficiente producción de insulina, o la resistencia del organismo a la misma. La insulina es una hormona que ayuda a que la glucosa llegue a los tejidos periféricos y al sistema nervioso para suministrar energía. Actualmente existen dos tipos de terapias aplicada en tejido subcutáneo: mediante inyección múltiple realizada con plumas, y la otra es mediante infusión continua de insulina por bomba (CSII). El mayor problema de esta terapia son los retardos por la absorción, tanto de los carbohidratos como de la insulina, y los retardos introducidos por el sensor subcutáneo de glucosa que mide la glucosa del líquido intersticial, lo deseable es controlar la glucosa en sangre. Para intentar independizar al paciente de su enfermedad se está trabajando en el desarrollo del páncreas endocrino artificial (PEA) que dotaría al paciente de una bomba de insulina, un sensor de glucosa y un controlador, el cual se encargaría de la toma de decisiones de las infusiones de insulina. Este proyecto persigue el diseño de un regulador en modo de funcionamiento en CL, con el objetivo de conseguir una regulación óptima del nivel de glucosa en sangre. El diseño de dicho regulador va a ser acometido utilizando la teoría del control por modelo interno (IMC). Esta teoría se basa en la idea de que es necesario realimentar la respuesta de un modelo aproximado del proceso que se quiere controlar. La salida del modelo, comparada con la del proceso real nos da la incertidumbre del modelo de la planta, frente a la planta real. Dado que según la teoría del modelo interno, estas diferencias se dan en las altas frecuencias, la teoría IMC propone un filtro paso bajo como regulador en serie con la inversa del modelo de la planta para conseguir el comportamiento deseado. Además se pretende implementar un Predictor Smith para minimizar los efectos del retardo de la medida del sensor. En el proyecto para conseguir la viabilidad del PEA se ha adaptado el controlador IMC clásico utilizando las ganancias estáticas de un modelo de glucosa, a partir de la ruta subcutánea de infusión y la vía subcutánea de medida. El modo de funcionamiento del controlador en SCL mejora el rango de normoglucemia, necesitando la intervención del paciente indicando anticipadamente el momento de las ingestas al controlador. El uso de un control SCL con el Predictor de Smith mejora los resultados pues se añade al controlador una variable sobre las ingestas con la participación del paciente. ABSTRACT. Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases in which a person has high blood sugar, due to the body does not produce enough insulin, or because cells do not respond to the insulin produced. The insulin is a hormone that helps the glucose to reach to outlying tissues and the nervous system to supply energy. There are currently two types of therapies applied in subcutaneous tissue: the first one consists in using the intensive therapy with an insulin pen, and the other one is by continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). The biggest problems of this therapy are the delays caused by the absorption of carbohydrates and insulin, and the delays introduced by the subcutaneous glucose sensor that measures glucose from interstitial fluid, it is suitable to control glucose blood. To try to improve these patients quality of life, work is being done on the development of an artificial endocrine pancreas (PEA) consisting of a subcutaneous insulin pump, a subcutaneous glucose sensor and an algorithm of glucose control, which would calculate the bolus that the pump would infuse to patient. This project aims to design a controller for closed-loop therapy, with the objective of obtain an optimal regulation of blood glucose level. The design of this controller will be formed using the theory of internal model control (IMC). This theory is based on the uncertainties given by a model to feedback the system control. Output model, in comparison with the actual process gives the uncertainty of the plant model, compared to the real plant. Since the theory of the internal model, these differences occur at high frequencies, the theory proposes IMC as a low pass filter regulator in series with the inverse model of the plant to get the required behavior. In addition, it will implement a Smith Predictor to minimize the effects of the delay measurement sensor. The project for the viability of PEA has adapted the classic IMC controller using the gains static of glucose model from the subcutaneous infusion and subcutaneous measuring. In simulation the SemiClosed-Loop controller get on the normoglycemia range, requiring patient intervention announce the bolus priming connected to intakes. Using an SCL control with the Smith Predictor improves the outcome because a variable about intakes is added to the controller through patient intervention.