Implications de l’hétérogénéité comportementale et biologique pour la vaccination contre les virus du papillome humain au niveau de la population : modélisation mathématique, revue systématique et méta-analyse

Objectifs : Dans plusieurs pays la couverture vaccinale contre les virus du papillome humain (VPH) est associée aux déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage du cancer du col utérin. Ces vaccins protègent uniquement contre certains types de VPH, donc leur impact futur sur les VPH nonvaccinaux demeure incertain. L’hétérogénéité comportementale entre individus et biologique entre types de VPH affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH. Les objectifs spécifiques de cette thèse étaient 1) de modéliser comment une couverture vaccinale inégale entre filles préadolescentes qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage du cancer du col affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination, 2) faire une synthèse et comparer les estimés d’efficacité croisée des vaccins contre les VPH dans des populations ADN-négatives aux VPH et 3) d’identifier, avec la modélisation, les devis d’étude épidémiologique qui réduisent les biais dans l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH. Méthode : Nous avons utilisé des modèles de transmission dynamique et une revue systématique de la littérature pour répondre aux objectifs. 1) Nous avons modélisé une couverture vaccinale inégale entre filles qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage, et examiné les changements postvaccination dans l’inégalité dans la prévalence des VPH et l’incidence des carcinomes malpighien (SCC) du col de l’utérus entre femmes ayant différents comportements. 2) Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse des efficacités croisées des vaccins contre les VPH estimées dans des populations ADNnégatives aux VPH. 3) Nous avons développé des modèles de transmission dynamique et d’interaction de deux types de VPH pour simuler les études épidémiologiques d’interactions entre les VPH. Résultats : Pour l’objectif 1), notre modèle de transmission prédit que l’efficacité populationnelle du vaccin dépendra de la distribution du vaccin dans la population. Après la vaccination, les inégalités absolues dans l’incidence de l’infection et des SCC entre groupes de femmes qui diffèrent selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage devraient diminuer. Inversement, les inégalités relatives pourraient augmenter si les femmes plus sexuellement actives et celles qui ne se font jamais dépister ont une couverture vaccinale moins élevée que les autres. Le taux d’incidence des SCC demeurera élevé chez les femmes qui ne sont jamais dépistées après la vaccination. L’efficacité croisée vaccinale et les interactions biologiques entre VPH ne sont pas encore assez bien caractérisées pour pouvoir prédire l’impact du vaccin sur les types de VPH nonvaccinaux. Pour l’objectif 2), notre méta-analyse des essais cliniques des vaccins suggère que le vaccin bivalent a une efficacité croisée significativement plus élevée que le quadrivalent contre les infections persistantes et lésions précancéreuses avec les VPH-31, 33 et 45. Les essais cliniques plus longs estiment une efficacité croisée plus faible. La modélisation des études épidémiologiques d’interactions pour l’objectif 3) montre que l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH dans les études épidémiologiques est systématiquement biaisée par la corrélation entre le temps à risque d’infection avec un type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH. L’ajustement pour des marqueurs d’activité sexuelle ne réussit pas à contrôler ce biais. Une mesure valide des interactions biologiques entre types de VPH peut être obtenue uniquement avec des études épidémiologiques prospectives qui restreignent les analyses à des individus susceptibles ayant des partenaires sexuels infectés. Conclusion : L’hétérogénéité comportementale entre individus et l’hétérogénéité biologique entre VPH affecteront l’efficacité populationnelle du vaccin contre les VPH. Dans les contextes où les déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage sont aussi associés à la couverture vaccinale chez les préadolescentes, l’inégalité relative dans l’incidence des SCC risque d’augmenter. Ces comportements demeureront des facteurs de risque importants du cancer du col à l’avenir. L’effet à long terme du vaccin sur les types de VPH non-vaccinaux demeure incertain. Quoique nos résultats suggèrent que les vaccins offrent une efficacité croisée contre certains types de VPH, celle-ci pourrait diminuer après quelques années. Des interactions compétitives entre VPH pourraient exister malgré les associations observées entre les incidences des infections VPH, donc une augmentation post-vaccination de la prévalence des VPH non-vaccinaux demeure possible. Des devis d’analyse plus complexes sont nécessaires pour mesurer de façon valide les interactions biologiques entre les VPH dans les études épidémiologiques.

Objective: In many countries, uptake of the human papillomavirus (HPV) vaccine is associated with many of the same social determinants as cervical cancer and its behavioural risk factors, most notably sexual activity and screening participation. HPV vaccines only protect against a handful of oncogenic HPV types, so their impact on non-vaccine HPV types is uncertain. This behavioural heterogeneity between individuals and biological heterogeneity between HPV types will affect the population-level impact of HPV vaccination. The specific objectives were to 1) model how differential vaccine uptake between preadolescent girls who will have different sexual and cervical cancer screening behaviours can affect vaccination effectiveness, 2) review and compare estimates of HPV vaccine cross-efficacy in HPV-negative populations, and 3) use transmission modelling to identify the epidemiological study designs which reduce bias in the estimation of biological interactions between HPV types. Methods: We used transmission dynamic models and a systematic review of the literature to address these objectives. 1) We modeled different vaccine uptakes between preadolescent girls who will have different sexual and cervical cancer screening behaviours, and examined the predicted post-vaccination changes in inequalities in the prevalence of HPV and the incidence of cervical squamous cell carcinomas (SCC) between women with different behaviours. 2) We performed a systematic review and meta-analysis of HPV vaccine cross-efficacy in HPV-negative populations. 3) We developed dynamic transmission models of two HPV types to simulate epidemiological studies of biological interactions between HPV types. Results: For objective 1), our transmission dynamic model predicts that the population-level effectiveness of HPV vaccines will depend on its uptake distribution in the population. Absolute inequalities in the prevalence of infection and the incidence of SCC between women with different sexual and screening behaviours should diminish following vaccination. Inversely, relative inequalities between these women could increase if those who are more sexually active and who are never screened also have the lowest vaccine uptake. The incidence rate of SCC will remain high in women who are never screened post-vaccination. HPV vaccines’ cross-efficacy and the biological interactions between HPV types were not sufficiently quantified to allow predicting the impact of HPV vaccination on non-vaccine HPV types. For objective 2), our meta-analysis of vaccine clinical trials suggest that the bivalent vaccine has a significantly higher efficacy than the quadrivalent vaccine against infections and lesions with HPV-31, 33, and 45. Longer clinical trials estimate lower cross-efficacies. The simulation of epidemiological studies for objective 3) revealed that the estimation of biological interactions between HPV types in epidemiological studies is systematically biased by the correlation between the times at-risk for infection with different HPV types, which results in a cross-sectional and prospective correlation between their infection incidences. Adjusting for sexual behaviour markers does not control this bias. A valid measure of biological interactions between HPV types can only be obtained in prospective epidemiological studies which restrict analyses to times where individuals have an infected partner and thus are at-risk of infection. Conclusions: Behavioural heterogeneity between individuals and biological heterogeneity between HPV types will affect the population-level impact of HPV vaccination and should be considered in mathematical models and epidemiological studies. In contexts where the social determinants of sexual activity and screening are also associated with vaccine uptake in preadolescent girls, relative health inequalities may increase. These behaviours will remain important risk factors for cervical cancer in the vaccine era. The long-term effect of HPV vaccines on non-vaccine HPV types remains uncertain. While our results suggest that vaccines offer crossefficacy against certain HPV types, this cross-efficacy could wane within a few years. Competitive interactions between HPV types could exist despite observed associations between the incidences of different HPV type infections, so a post-vaccination increase in non-vaccine HPV types remains possible. More complex analysis designs are required to validly measure biological interactions between HPV types in epidemiological studies.