Wirkung und Interaktion der Wachstumsfaktoren Myostatin und IGF-1 im murinen Herzen

Myostatin, ein Mitglied der TGF-β Familie von Wachstumsfaktoren, ist ein negativer Regulator des Skelettmuskelwachstums. Obwohl Myostatin nach einer Vielzahl pathologischer Zustände im Herzen massiv hochreguliert wird, ist die physiologische und pathophysiologische Funktion von Myostatin im Herzen noch kaum erforscht. Deshalb wurde im Rahmen dieser Dissertation die Funktion von Myostatin im adulten Herzen untersucht. Dazu wurden Mausmodelle, in denen Myostatin in Kardiomyozyten deletiert und überexprimiert wird, verwendet. Ich konnte zeigen, dass die akute Deletion von Myostatin in Kardiomyozyten zu einer erhöhten Lethalität, Herzinsuffizienz und Hypertrophie führt. Dabei konnte ich eine Aktivierung der AMP-aktivierten Kinase (AMPK) als Ursache der Hypertrophie identifizieren und mit Hilfe eines AMPK Inhibitors die Entstehung der Hypertrophie in vivo verhindern. Des Weiteren konnte ich in vivo und in vitro zeigen, dass Myostatin AMPK über die TGF-β-aktivierte Kinase 1 (TAK1) und seinen kanonischen Rezeptor inhibiert. Die akute Deletion von Myostatin hemmte auch die Expression von Rgs2, einem Inhibitor der Gq Signalkaskade, und führte dadurch zu einer Aktivierung dieses für Herzinsuffizienz elementaren Signalweges. Außerdem verbesserte die akute adulte Überexpression von Myostatin die Herzkontraktilität leicht, während eine langfristige Überexpression eine interstitielle Fibrose, die über TAK1 und p38 vermittelt wird, induzierte. Hiermit konnte ich Myostatin als neuen Regulator der Hypertrophie und Herzinsuffizienz etablieren.rn

Myostatin, a member of the TGF-beta family of growth factors, is a potent negative regulator of skeletal muscle growth. Although it is also massively upregulated under pathological conditions in the heart, its cardiac function is barely understood. The purpose of this dissertation was to delineate the cardiac function of Myostatin in the adult heart. Therefore I used mouse models, in which myostatin was deleted or overexpressed in cardiomyocytes. I could prove that acute deletion of myostatin in cardiomyocytes leads to an increased lethality, heart failure and cardiac hypertrophy. Cardiac hypertrophy was mediated by AMP-activated kinase (AMPK) and AMPK inhibition rescued the development of cardiac hypertrophy in vivo. Furthermore myostatin inhibited AMPK in vivo and in vitro via the TGF-beta activated kinase 1 (TAK1) and its canonical receptor. Acute deletion of myostatin also inhibited expression of Rgs2, an inhibitor of Gq signaling, that protects against heart failure. Furthermore, acute overexpression of myostatin in adult cardiomyocytes tends to increase cardiac contractility, whereas long-term overexpression induces interstitial fibrosis via TAK1 and p38. In summary, I identified myostatin as a novel regulator of cardiac hypertrophy and heart failure that needs to be tightly regulated in the heart.rn