Primäre und sekundäre autokrine Wirkung von IL-27 auf neonatale dendritische Zellen

Neugeborene begegnen nach der Geburt einer Vielzahl von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, wodurch nach und nach eine Besiedelung ihrer Haut und Schleimhäute stattfindet. In diesem Kontext muss jedoch verhindert werden, dass es zu schädliche Überreaktionen gegen die neuen Antigenen kommt. Die in der Kindheit erhöhte Infektionsanfälligkeit stellt somit eine essentielle Adaptation des neonatalen Immunsystems an die Herausforderungen der ersten Lebensphase dar. Dennoch wird das neonatale Immunsystem häufig als unreif bezeichnet, da insbesondere Th1-Antworten weniger stark ausfallen, als bei Erwachsenen. Während bekanntermaßen bei neonatalen DCs ein Defekt in der Produktion von IL-12 vorliegt, wird das ebenfalls als Th1-Zytokin geltende IL-27 von neonatalen DCs verstärkt gebildet, und dies bereits im unstimulierten Zustand der Zellen. rnDas Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des Einflusses von IL-27 auf die Kapazität der DCs, angeborene und adaptive Immunantworten zu modulieren. Da DCs den Rezeptor für IL-27 auch auf ihrer eigenen Oberfläche tragen, lag der Schwerpunkt der Untersuchungen auf den primären und sekundären autokrinen Wirkungen des IL-27. Hierbei wurde beobachtet, dass im Vergleich zu adulten DCs bei neonatalen DCs stärkere durch IL-27 ausgelöste autokrine Effekte auftraten. Die primäre autokrine Wirkung zeigte sich darin, dass IL-27 seine eigene Produktion, sowohl auf der Transkriptions- als auch auf der Proteinebene, anregte. Auf Proteinebene fielen diese Effekte bei Neonaten stärker aus, als bei Adulten.rnDarüber hinaus konnten, insbesondere bei neonatalen DCs, sekundäre autokrine Effekte von IL-27 bezüglich der Expression proinflammatorischer Zytokine, Chemokine, kostimulatorischer Moleküle und antiviraler Gene nachgewiesen werden. rnNeonatale DCs sind demnach nicht nur dazu in der Lage, größere Mengen an IL-27 zu bilden, sie können auch in vielfältiger Weise auf das Zytokin reagieren, was eine zentrale Rolle von IL-27 im Immungeschehen Neugeborener verdeutlicht. rn

After birth, newborns encounter a multitude of microorganisms, e.g. bacteria and fungi, colonizing skin and mucous membranes. In this context, deleterious responses to new antigens must be avoided. Thus, the increased susceptibility to infections in childhood represents an essential adaptation of the neonatal immune system to the challenges of this first period of life. Yet, the neonatal immune system is often regarded as immature, since especially Th1-responses are weaker than in adults. While neonatal DCs are known to display a defect in the production of IL-12, there is an enhanced production of the Th1 Cytokine IL-27 in neonatal DCs, even in unstimulated cells.rnThe aim of this thesis was to assess the influence of IL-27 on the capacity of DCs to modulate innate and adaptive immune responses. As DCs show surface expression of the IL-27 receptor, the focus was set on potential primary and secondary autocrine effects of IL-27. In neonatal DCs, autocrine effects of IL-27 turned out to be more evident than in adult DCs. IL-27 induced its own production in a primary autocrine manner, on the transcriptional as well as on the protein level. On protein level, this effect was more solid in neonates than in adults. Furthermore, especially in neonatal DCs IL-27 revealed secondary autocrine effects concerning the expression of proinflammatory cytokines, chemokines, costimulatory molecules and antiviral genes.rnTherefore, neonatal DCs are not only capable of producing large amounts of IL-27, they also show versatile responses to this cytokine, which underlines the central role of IL-27 in the immune system of the newborn.rn