Regulation der Funktion dendritischer Zellen im immunologischen steady state

Dendritische Zellen sind professionelle Antigenpräsentierende Zellen und übernehmen sowohl in der Aktivierung naiver T-Zellen als auch in der Aufrechterhaltung peripherer Toleranz eine zentrale Funktion. Ruhende Dendritische Zellen im immunologischen Steady State induzieren antigenspezifisch Toleranz in autoreaktiven T-Zellen, welche bei der negativen Selektion im Thymus nicht eliminiert wurden und verhindern somit die Entstehung von Autoimmunität. Mit Hilfe eines transgenen Maus Modells, welches die induzierbare Expression transgen kodierter CD8+ T-Zell-Epitope auf ruhenden Dendritischen Zellen erlaubt, konnten wir zeigen, dass die periphere Toleranz Induktion durch Dendritische Zellen in Abwesenheit von regulatorischen T-Zellen beeinträchtigt ist. Wir konnten verdeutlichen, dass für die Suppression von steady-state Dendritischen Zellen die Erkennung von MHC Klasse II Molekülen auf Dendritischen Zellen durch den T-Zell-Rezeptor regulatorischer T-Zellen zwingend erforderlich ist. In Abwesenheit dieser suppressiven Interaktion hatten Dendritische Zellen einen aktivierten Phänotyp und lösten eine funktionale T-Zell-Antwort aus, anstatt periphere Toleranz zu induzieren. Als Folge dessen entwickelten Mäuse, in denen Dendritische Zellen nicht antigenspezifisch mit suppressiven CD4+ T-Zellen interagieren konnten, spontane Autoimmunität, welche durch CD8+ T-Zellen mediiert wurde. Wir konnten weiterhin zeigen, dass der Verlust peripherer T-Zell Toleranz durch basale Level an Typ I Interferonen mediiert wird sowie durch CD40 Signale, welche von adaptiven Immunzellen geliefert werden.

Dendritic cells are the key antigen presenting cells not only for the priming of naive T cells but also for the maintenance of peripheral tolerance. Resting or immature dendritic cells in the immunological steady state induce antigen specific tolerance in autoreactive T cells that have escaped thymic negative selection and thus contribute significantly to protection against autoimmunity. Using a transgenic mouse model that allows inducible expression of transgenic CD8+ T cell epitopes on resting dendritic cells, we have shown that in the absence of regulatory T cells peripheral tolerance induction by dendritic cells was impaired. We could demonstrate that the tolerogenic potential of steady state dendritic cells critically depends on cognate interactions of the dendritic cell with FoxP3+ regulatory T cells. In the absence of such suppressive interactions dendritic cells lose their immature phenotype and their capacity to induce peripheral tolerance. As a consequence, mice in which cognate interactions between dendritic cells and CD4+ T cells are not possible develop spontaneous and fatal CD8+ T cell mediated autoimmunity. We could further show that this breakdown of T cell tolerance is driven by tonic levels of Type-I interferons and CD40 signals that are derived from adaptive immune cells.