Vergleichende Untersuchungen zur funktionellen Wechselwirkung von T-Helferzellen, regulatorischen T-Zellen und dendritischen Zellen

Dendritische Zellen (DC) verbinden angeborene und adaptive Immunität. Abhängig vom Aktivierungsgrad vermitteln sie Toleranz oder Immunität. Hier wurden konventionelle DC (kDC) und plasmazytoide DC (pDC) hinsichtlich ihrer T-Zellstimulation in An- und Abwesenheit regulatorischer T Zellen (Treg) verglichen. Als starke T-Zellstimulatoren induzieren aktivierte kDC Treg-Proliferation. Proliferierende Treg sind nicht suppressiv, weshalb T-Effektorzellen nach kDC-Stimulation in Treg-Anwesenheit proliferieren. Demgegenüber vermitteln aktivierte pDC nur schwache T-Zellstimulation, die aber ausreicht T-Effektorzellproliferation auszulösen. Aktivierte pDC brechen aber nicht die Anergie von Treg und induzieren daher nicht ihre Proliferation. Trotz der geringen T-Zellstimulation sind pDC in der Lage Proliferation und Expansion von T-Effektorzellen in Treg-Gegenwart zu bewirken. Dies konnte auf ein insuffizientes pDC-vermitteltes T-Zellrezeptorsignal für Treg zurückgeführt werden, das keine funktionelle pDC-vermittelte Treg-Aktivierung bewirkt.rnUnter homöostatischen Bedingung vermitteln DC Toleranz, so induzieren unreife kDC Treg in der Peripherie. Hierbei ist eine ICOS-vermittelte Kostimulation essentiell für die Induktion des IL-10-Rezeptors auf T-Zellen. Ein gleichzeitiges starkes CD28-Signal überkommt den ICOS-vermittelten Effekt und wirkt der IL-10R-Expression entgegen. Daher führt nur die Stimulation mit unreifen kDC zu IL-10-sensitiven T-Zellen in denen dann ein anergischer Phänotyp etabliert wird, der Teil des Differenzierungsprozesses zur induzierten Treg ist. Die ICOS/ICOS-L-Interaktion ist somit zentral für die Aufrechterhaltung peripherer Toleranz.rn

Dendritic cells (DC) act as sentinels of immunity. Depending on their maturation status DC mediate tolerance or immunity. rnHere, conventional DC (cDC) and plasmacytoid DC (pDC) have been compared according to their T cell stimulatory potential in absence or presence of regulatory T cells (Treg). As efficient T cell stimulators, mature cDC induce Treg-proliferation. These proliferating Treg are non-suppressive, therefore T effector cells (Teff) can proliferate in coculture with Treg after cDC-stimulation. In contrast, activated pDC are weak T cell stimulators. Nevertheless, they induce Teff-proliferation but not Treg-proliferation. Here we show that Treg receive only inadequate TCR-signals through pDC-stimulation. This prevents functionally Treg-activation leading to Teff-proliferation also in presence of Treg after pDC-stimulation. rnUnder homeostatic conditions, immature DC mediate tolerance by inducing Treg in the periphery. This process depends on ICOS-L-mediated costimulation which is essential for expression of IL-10R on T cells. Strong CD28-signals overcome this effect. Therefore, only stimulation with immature cDC, mediating weak CD28-costimulation, induce IL-10-sensitive T cells in which an anergic phenotype is established. This phenotype is an essential step in the differentiation process towards an induced Treg. Thus, ICOS/ICOS-L-interaction is crucial for maintenance of peripheral tolerance. rn