Untersuchung der Adhäsionskräfte in interaktiven Pulvermischungen zur Inhalation und deren Veränderung in Abhängigkeit von der Dichtigkeit der Verpackung

Die Untersuchung der Adhäsionskräfte mit Colloid Probe Technik, einer Weiterentwicklung der Rasterkraftmikroskopie (Atomic Force Microscopy=AFM), an erzeugten Carrier- und Wirkstoffkristallen bei Laborbedingungen und unter Einfluss der Luftfeuchte zeigte, dass die Adhäsion von Tiotropiumbromid Monohydrat an Mannitol deutlich höher ist als an Lactose Monohydrat. Die Kohäsionskräfte des Wirkstoffes sind stärker als die Adhäsionskräfte an Carriermaterialien. Auf dieser Grundlage wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Mischung mit Mannitol als Carrier eine kleinere Feinpartikeldosis liefert als eine Mischung mit Lactose. Diese Theorie wurde an interaktiven Pulvermischungen unter Variation von verschiedenen Einflussfaktoren überprüft. Die binare und ternäre Lactose-basierte Mischung lieferte unabhängig vom Kapselmaterial (Gelatine- und Polyethylenkapsel) eine höhere Feinpartikeldosis als die entsprechenden Mannitol-basierten Formulierungen. Die ternäre Komponente bewirkte nur bei Mannitol-basierten Mischungen eine Verbesserung der Feinpartikeldosis. Die detaillierte Untersuchung der aerodynamischen Verteilung ternärer Mischungen zeigte, dass das Kapselmaterial nur unter dem Einfluss der Luftfeuchte und Permeabilität der Blisterverpackung die interpartikulären Wechselwirkungen beeinflusst. Mischungen mit Mannitol als Carrier lieferten unabhängig vom Kapselmaterial, von Luftfeuchte/Lagerungsbedingungen und Permeabilität der Blisterverpackung eine kleinere Feinpartikeldosis als Mischungen mit Lactose als Carrier. Die Carrierart, die Permeabilität der Blisterverpackung und die Luftfeuchte wurden als Haupteinflussfaktoren auf die aerodynamischen Eigenschaften identifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass AFM einen wertvollen Beitrag zum Verständnis der interpartikulären Wechselwirkungen leistet und aufgrund prädiktiver Eigenschaften hilfreich in der Entwicklung inhalativer Darreichungs-formen sein kann.

The investigation of adhesion forces using collioid probe technique, an advancement of atomic force microscopy (AFM), between recrystallized carrier and drug crystalls under laboratory conditions and different relative humidity shows that adhesion between tiotropiumbromide monohydrate and mannitol is significantly higher than between used drug and lactose monohydrate. Cohesion forces of drug material are higher than adhesion forces between drug and carriers. Based on these results the assumption was made, that mannitol based inhaler formulation produce smaller fine particle dose than formulation with lactose monohydrate as carrier. This theory was verified on interactive powder mixtures with varying influencing factors. The binary and ternary lactose based formulations produced independent from its capsule material (gelatine and polyethylene capsules) higher fine particle dose than corresponding mannitol based formulations. The ternary component provided only in case of mannitol based mixtures an advancement of fine particle dose. Detailed investigation of aerodynamic performance of ternary mixtures showed that capsule material has an effect on particle interactions only under the influence of relative humidity and permeability of blister package. Powder mixtures with mannitol as carrier produced independent from capsule material, storage conditions, relative humidity and permeability of blister package smaller fine particle dose than mixtures with lactose as carrier. The carrier type, the permeability of blister package and the relative humidity were identified as main influencing factors on aerodynamic performance. Furthermore this work shows that AFM makes a contribution to understanding of particle interactions and is due to its predictive character valuable for the development of dry powder inhaler formulations.