Associação do perfil de acetilação lenta do gene NAT2 na susceptibilidade ao câncer, na Região Norte do Brasil

Objetivos: O gene N-acetiltransferase 2 (NAT2) é um marcador para o estudo da susceptibilidade interindividual ao desenvolvimento de neoplasias malignas, visto que a enzima NAT2 participa da metabolização de agentes carcinogênicos e os polimorfismos de base única (SNP) do seu gene produzem enzimas com diferentes atividades, levando a acetilação lenta ou rápida de xenobióticos. O objetivo do presente estudo foi verificar uma possível associação entre os SNPS do gene NAT2 e a susceptibilidade ao acometimento de Adenocarcinoma gástrico ou Carcinoma ductal invasivo da mama em pacientes da região norte do Brasil. Material e Métodos: Os cinco polimorfismos de grande importância para a determinação do perfil de metabolização da enzima NAT2 (C282T, T341 C, C481 T, A803G e G857A) foram investigados por sequenciamento direto de 986 pares de bases, amplificados em duas reações de PCR, no total de 133 pacientes com câncer (63 com Câncer Gástrico e 70 com Câncer de Mama) e 89 indivíduos Controles. Para evitar interpretações espúrias decorrentes do subestruturamento populacional, empregamos um painel de 48 marcadores informativos de ancestralidade (IAM). Resultados: Encontramos diferenças estatísticas para a contribuição parental Africana e Européia, quando comparadas entre os grupos com Câncer e Controles, uma contribuição maior do grupo Africano foi detectada no grupo de estudo com câncer e, no grupo controle, foi detectada uma maior contribuição do grupo Europeu (p<0,001). Os genótipos do polimorfismo C282T dominante (TT + CT) apresentaram associação significativa (p<0,001; OR 3,076; Cl 95% 1,664-5,687) para a susceptibilidade as diferentes formas de Câncer investigadas. Foi observada uma associação significante do perfil de acetilação lenta e rápida com a susceptibilidade ao desenvolvimento das neoplasias investigadas (p=0,010; OR 3,054; Cl 95% 1,303-7,159) e (p= 0,041; OR 0,527 Cl 95% 0,280-0,973) evidenciando que indivíduos com o perfil acetilador lento apresentaram um risco aumentado em até três vezes no desenvolvimento de neoplasias quando comparado com os indivíduos controles. Conclusão: O controle genômico da ancestralidade foi efetivamente importante para a presente investigação possibilitando controlar o efeito da ancestralidade na associação do gene NAT2 para susceptibilidade ao câncer. Neste trabalho foi possivel evidenciar a forte influência do perfil de acetilação lenta do gene NAT2 de xenobióticos na susceptibilidade ao Câncer Gástrico e de Mama.

ABSTRACT: Objectives: The N-acetyltransferase 2 (NAT2) gene is a marker for the study of interindividual susceptibility to develop malignant neoplasms, once the enzyme NAT2 takes part in the metabolism of carcinogenic agents and the single nucleotide polymorphism (SNP) of its gene produces enzymes with different activities, leading to either slow or fast acetylation of xenobiotics. The purpose of this study was to investigate a possible association between the NAT2 gene SNPS and susceptibility to the involvement of gastric adenocarcinoma or invasive ductal carcinoma of the breast in patients of northern Brazil. Methods: Five polymorphisms of great importance for defining the metabolism profile of enzyme NAT2 (C282T, T341C, C481T, A803G and G857A) were investigated by direct sequencing of 986 base pairs, amplified in two PCR reactions, totalizing 133 patients with neoplasms (63 with Gastric Cancer-GC and 70 with Breast Cancer-BC) and 89 Control subjects. In order to avoid spurious interpretations resulting from the population substructure, we used a panei with 48 ancestry informative markers (AIM). Results: We found statistical differences for African and European parental contribution when compared between the Cancer and Control groups; a higher African contribution was detected in the study group with Cancer and, in the control group, it was detected a higher European contribution (p<0.001). Dominating polymorph genotypes C282T (TT + CT) showed significant association (p<0.001; OR 3.076; Cl 95% 1.664-5.687) for susceptibility to the different forms of Cancer investigated. A significant association of slow and fast acetylation profile with the susceptibility to develop the investigated neoplasms was noticed (p=0.010; OR 3.054; Cl 95% 1.303-7.159) and (p= 0.041; OR 0.527 Cl 95% 0.280-0.973) clearly showing that individuais with slow acetylator profile showed a risk of developing neoplasms increased to up to three times when compared to Control subjects. Conclusions: Ancestry genomic control was effectively important for this investigation and enabled the control of the ancestry effect on the association of NAT2 gene for susceptibility to cancer. In this study, it was possible to prove the strong influence of xenobiotics slow acetylation profile on the susceptibility to GC and BC.