Genotoxicidade humana e fármacos antidepressivos: avaliação da duloxetina em culturas de linfócitos

Fármacos antidepressivos são largamente utilizados no tratamento sintomático do transtorno depressivo. Inúmeras pesquisas atuais sobre a depressão vêm contribuindo para o avanço da terapia farmacológica e para o surgimento de novos fármacos antidepressivos. Diretrizes atuais para testes de genotoxicidade de novos medicamentos sugerem a importante utilidade de ensaios que detectem danos ao DNA, ou seja, testes para avaliar a indução de quebras no DNA. Entretanto, o número escasso de dados sobre a genotoxicidade de fármacos faz com que seja reduzido o número de fármacos que realmente podem ser usados em segurança. Portanto, é de extrema importância estudos sobre a avaliação genotoxicológica de fármacos, principalmente, drogas utilizadas por um longo período de tempo como é o caso dos antidepressivos. A duloxetina é um antidepressivo novo, pertencente à classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN), utilizada no tratamento sintomático da depressão. Apesar da existência de trabalhos demonstrando que alguns fármacos antidepressivos são genotóxicos, não existe até hoje nenhum estudo sobre a possível genotoxicidade da duloxetina em células de origem humana. Assim, o presente estudo tem como objetivo explorar o possível potencial genotóxico in vitro da duloxetina em culturas primárias de linfócitos humanos através das técnicas de detecção de aberrações cromossômicas e micronúcleos. Culturas primárias de linfócitos sanguíneos de voluntários sadios foram expostas a diferentes concentrações de duloxetina (10-150 ng/ml) e ciclofosfamida (6 μg/ml) como controle positivo. Aberrações cromossômicas estruturais, índice mitótico, índice de divisão nuclear, índice de binucleação, número de células com um, dois, três e quatro micronúcleos e o número de células com pontes nucleoplasmáticas foram avaliadas. Todos os índices das culturas incubadas com duloxetina foram significativamente menores que aqueles dos grupos controles, indicando um certo grau de citotoxicidade da droga. Entretanto, só as concentrações de 100 e 150 ng/ml provocaram o aumento significativo da presença de aberrações cromossômicas e micronúcleos. Considerando que essas concentrações ficam perto do limite superior da faixa terapêutica da droga usada em humanos, nossos resultados alertam já sobre a necessidade de aprofundar no conhecimento da genotoxicidade humana da duloxetina.

ABSTRACT: Antidepressants are widely used for the symptomatic treatment of depressive disorder. Numerous current research on depression has contributed to the advancement of drug therapy and the emergence of new antidepressant drugs. Current guidelines for genotoxicity testing of new drugs suggests the important utility of assays that detect DNA damage, or tests to evaluate the induction of DNA breakage. However, the small number of data on the genotoxicity of drugs causes the number of drugs that can actually be used safely is reduced. Therefore, it is of utmost importance genotoxicology studies on the evaluation of drugs, especially drugs used for a long period of time such as antidepressants. Duloxetine is a new antidepressant belonging to the class of selective serotonin reuptake inhibitors of serotonin and norepinephrine (SNRIs), used in the symptomatic treatment of depression. Despite the existence of studies showing that some antidepressant drugs are genotoxic, there is to date no study on the possible genotoxicity of duloxetine in human cells. Thus, this study aims to explore the possible genotoxic potential of duloxetine in vitro in primary cultures of human lymphocytes through the techniques of detection of chromosomal aberrations and micronuclei. Primary cultures of blood lymphocytes of healthy volunteers were exposed to different concentrations of duloxetine (10-150 ng/ml) and cyclophosphamide (6 μg/ml) as a positive control. Structural chromosomal aberrations, mitotic index, nuclear division index, index binucleation, number of cells with one, two, three and four micronuclei and the number of cells with nucleoplasmáticas bridges were evaluated. All cultures incubated with indices of duloxetine were significantly lower than those of the control groups, indicating a degree of cytotoxicity of the drug. However, only concentrations of 100 and 150 ng/ml caused a significant increase in the presence of chromosomal aberrations and micronuclei. Whereas these concentrations are close to the upper limit of the therapeutic range of the drug used in humans, our results call already on the need to deepen their understanding of human genotoxicity of duloxetine.