Estudo dos efeitos comportamentais do neuropeptídeos em camundongos submetidos a modelos animais de Parkinson

Neuropeptide S (NPS) is the endogenous ligand of a G-protein coupled receptor. Preclinical studies have shown that NPSR receptor activation can promote arousal, anxiolytic-like behavioral, decrease in food intake, besides hyperlocomotion, which is a robust but not well understood phenomenon. Previous findings suggest that dopamine transmission plays a crucial role in NPS hyperactivity. Considering the close relationship between dopamine and Parkinson Disease (PD), and also that NPSR receptors are expressed on dopaminergic nuclei in the brain, the current study attempted to investigate the effects of NPS in motor deficits induced by intracerebroventricular (icv) administration of 6-OHDA and systemic administration of haloperidol. Motor deficits induced by 6-OHDA and haloperidol were evaluated on Swiss mice in the rota-rod and catalepsy test. Time on the rotating rod and time spent immobile in the elevated bar were measured respectively in each test. L-Dopa, a classic antiparkinsonian drug, and NPS were administrated in mice submitted to one of the animal models of PD related above. 6-OHDA injection evoked severe motor impairments in rota-rod test, while the cataleptic behavior of 6-OHDA injected mice was largely variable. The administration of L-Dopa (25 mg/kg) and NPS (0,1 and 1 nmol) reversed motor impairments induced by 6-OHDA in the rota-rod. Haloperidolinduced motor deficits on rota-rod and catalepsy tests which were reversed by L-Dopa (100 e 400 mg/kg), but not by NPS (0,1 and 1 nmol) administration. The association of L-Dopa 10 mg/kg and NPS 1 nmol was also unable to counteract haloperidol-induced motor deficits. To summarize, 6-OHDA-, but not haloperidol-, induced motor deficits were reversed by the central administration of NPS. These data suggest that NPS possibly facilitates dopamine release in basal ganglia, what would explain the overcome of motor performance promoted by NPS administration in animals pretreated with 6-OHDA, but not haloperidol. Finally, the presented findings point, for the first time, to the potential of NPSR agonist as an innovative treatment for PD.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

O neuropeptídeo S (NPS) é o ligante endógeno do receptor NPSR acoplado à proteína G. Estudos pré-clínicos mostraram que a ativação do receptor NPSR promove aumento da vigília, ansiólise, efeito anoréxico, além de hiperlocomoção. Este último efeito é robusto e ainda pouco entendido. Evidências apontam para o envolvimento do sistema dopaminérgico no efeito estimulatório do NPS. Tendo em vista a modulação exercida pelo sistema NPS-receptor NPSR na locomoção espontânea de animais, a expressão do receptor NPSR em núcleos dopaminérgicos e a relação intrínseca entre a dopamina e a Doença de Parkinson, o presente estudo visou investigar o papel exercido pelo sistema do NPS no prejuízo motor de camundongos induzido pela administração intracerebroventricular (icv) de 6-OHDA e sistêmica de haloperidol. Para avaliação dos prejuízos motores induzidos por 6-OHDA e haloperidol, camundongos Swiss foram submetidos aos testes do rota-rod e da catalepsia e o desempenho motor na barra giratória do rota-rod e o tempo de imobilidade na plataforma elevada foram registrados, respectivamente. O efeito do tratamento dos camundongos com L-Dopa (via oral), um antiparkinsoniano clássico, e do NPS (icv) foi avaliado nos dois testes comportamentais citados acima. No teste do rota-rod, três dias após a administração de 6-OHDA, os animais apresentaram significativo prejuízo motor. A reversão do prejuízo motor foi verificada após a administração de L-Dopa (25 mg/kg) ou de NPS (0,1 e 1 nmol). A administração de 6-OHDA também elevou o tempo de permanência na plataforma elevada (teste da catalepsia), mas este efeito foi muito variável, não sendo, portanto, utilizado para investigar a ação do NPS. O prejuízo motor induzido pelo haloperidol no teste do rota-rod e catalepsia foi revertido pela administração de L-Dopa (100 e 400 mg/kg), mas não pelo NPS (0,1 e 1 nmol) ou pela associação de LDopa 10 mg/kg e NPS 1 nmol. Em conclusão, os danos motores induzidos pela administração de 6-OHDA, mas não de haloperidol, foram revertidos pelo tratamento central com NPS. Estes dados sugerem que o NPS parece facilitar a liberação de dopamina na via nigroestriatal, o que justificaria a melhora do desempenho motor induzida pela administração do NPS em animais tratados com 6-OHDA, mas não com haloperidol (que causa bloqueio de receptores dopaminérgicos). Por fim, os achados aqui apresentados apontam, pela primeira vez, para a possibilidade de agonistas do receptor NPSR atuarem como agentes terapêuticos ou adjuvantes no tratamento da Doença de Parkinson.