Estudo de pré-formulação para dose fixa combinada dos tuberculostáticos rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (4 em 1)

According to the global framework regarding new cases of tuberculosis, Brazil appears at the 18th place. Thus, the Ministry of Health has defined this disease as a priority in the governmental policies. As a consequence, studies concerning treatment and prevention have increased. Fixed-dose combination formulations (FDC) are recognized as beneficial and are recommended by WHO, but they present instability and loss on rifampicin bioavailability. The main purpose of this work was to carry out a pre-formulation study with the schedule 1 tuberculosis treatment drugs: rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol and pharmaceutical excipients (lactose, cellulose, magnesium stearate and talc), in order to develop an FDC product (150 mg of rifampicin + 75 mg of isoniazid + 400 mg of pyrazinamide + 250 mg of ethambutol). The studies consisted of the determination of particle size and distribution (Ferret s diameter) and shape through optical microscopy, as well as rheological and technological properties (bulk and tapped densities, Hausner Factor, Carr s Index, repose angle and flux rate) and interactions among drugs and drug excipient through thermal analysis (DSC, DTA, TG and your derivate). The results showed that, except isoniazid, the other drugs presented poor rheological properties, determined by the physical characteristics of the particles: small size and rod like particles shape for rifampicin; rectangular shape for pyrazinamide and ethambutol, beyond its low density. The 4 drug mixture also not presented flowability, particularly that one containing drug quantity indicated for the formulation of FDC products. In this mixture, isoniazid, that has the best flowability, was added in a lower concentration. The addition of microcrystalline cellulose, magnesium stearate and talc to the drug mixtures improved flowability properties. In DSC analysis probable interactions among drugs were found, supporting the hypothesis of ethambutol and pyrazinamide catalysis of the rifampicin-isoniazid reaction resulting in 3- formylrifamycin isonicotinyl hydrazone (HYD) as a degradation product. In the mixtures containing lactose Supertab® DSC curves evidenced incompatibility among drugs and excipient. In the DSC curves of mixtures containing cellulose MC101®, magnesium stearate and talc, no alterations were observed comparing to the drug profiles. The TG/DTG of the binary and ternary mixtures curves showed different thermogravimetrics profiles relating that observed to the drug isolated, with the thermal decomposition early supporting the evidences of incompatibilities showed in the DSC and DTA curves

De acordo com o quadro mundial da tuberculose, o Brasil ocupa o 18° lugar em número de casos novos, assim o Ministério da Saúde definiu a doença como prioridade entre as Políticas Governamentais de Saúde. Desde então se intensificaram os estudos relacionados ao tratamento e prevenção desta doença. As formulações em dose fixa combinada (DFC) são reconhecidas como benéficas e apoiadas pela OMS, mas apresentam problemas de instabilidade e queda na biodisponibilidade da rifampicina. O objetivo principal desse trabalho foi realizar estudo de pré-formulação com os fármacos que integram o esquema 1 para o tratamento da tuberculose: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol e excipientes farmacêuticos (lactose, celulose, estearato de magnésio e talco), visando o desenvolvimento de um produto em dose fixa combinada (150 mg de rifampicina + 75 mg de isoniazida + 400 mg de pirazinamida + 250 mg de etambutol). Os estudos consistiram na determinação do tamanho e distribuição das partículas (diâmetro de Ferret) e forma por microscopia óptica, além das propriedades reológicas e tecnológicas (densidades aparente e de compactação, Fator de Hausner, Índice de Carr, ângulo de repouso e velocidade de escoamento) e das interações entre os fármacos e fármacos-excipientes por análise térmica (DSC, DTA, TG e sua derivada). Os resultados mostraram que à exceção da isoniazida, os demais fármacos apresentaram propriedades reológicas pobres, determinadas pelas características físicas das partículas: tamanho reduzido e forma de agulhas da rifampicina; forma retangular da pirazinamida e etambutol, além da baixa densidade deste último. A mistura dos quatro ativos também não apresentou fluxo, especialmente a preparação contendo a quantidade de fármacos preconizada para a formulação de produtos em dose fixa combinada, uma vez que nessa mistura, a isoniazida, que possui o melhor fluxo, foi adicionada a uma concentração menor. A adição de celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco às misturas dos fármacos, melhorou as propriedades de fluxo. Nas análises por DSC foram encontradas prováveis interações entre as substâncias ativas, reforçando a hipótese de catálise por etambutol e pirazinamida para a reação entre rifampicina e isoniazida que resulta no produto de degradação 3-(isonicotinoilhidrazinometil)rifamicina. Nas curvas de DSC das misturas contendo lactose Supertab® foi evidenciada a ocorrência de incompatibilidade entre os fármacos e o excipiente. As curvas de DSC das misturas contendo celulose MC101®, estearato de magnésio e talco não apresentaram alterações em relação ao perfil dos fármacos. As curvas de TG/DTG das misturas binárias e ternárias apresentaram perfis termogravimétricos diferentes em relação ao observado para os fármacos isoladamente, com início da decomposição térmica antecipada, dando suporte as evidências de incompatibilidades encontradas nas curvas de DSC e DTA