Influência do tratamento crônico com cafeína em modelos animais de esquizofrenia : parâmetros cognitivos e comportamentais

A esquizofrenia envolve um conjunto de sintomas de sensopercepção, cognição e afeto que compromete significativamente a vida do sujeito. O mais aceito modelo para se entender essa doença é o modelo de hiperatividade dopaminérgica, pois drogas como anfetamina e cocaína, que aumentam a atividade dopaminérgica, mimetizam alguns sintomas dessa patologia, e os fármacos usados para o tratamento são os que bloqueiam os receptores de dopamina. Além da dopamina, o sistema glutamatérgico também tem sido relacionado à esquizofrenia, pelo fato de antagonistas de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, tais como PCP, MK-801 e cetamina, provocarem alguns sintomas dessa doença, como desorganização cognitiva e delírios em pessoas saudáveis. adenosina, por sua vez, desempenha um papel neuromodulatório tanto da atividade dopaminérgica quanto da atividade glutamatérgica, inibindo o tônus de ambos neurotransmissores por diferentes vias. Assim, sugerimos que antagonistas de receptores adenosinérgicos, como a cafeína, também seriam um modelo farmacológico para a doença. Com base nisso, demonstramos previamente que camundongos tratados cronicamente com cafeína desenvolvem tolerância cruzada ao efeito do antagonista NMDA MK-801 em provocar hiperlocomoção, mas não em seu déficit cognitivo na esquiva inibitória. Buscando ampliar e melhor caracterizar essa interação, os seguintes parâmetros foram avaliados em camundongos: atividade locomotora realizando-se as curvas de dose e de tempo; memória de trabalho, avaliada na tarefa de alternação tardia; memória de longa duração, avaliada na tarefa de esquiva inibitória e a avaliação de ataxia. Os resultados nos mostraram que camundongos subcronicamente tratados com cafeína na bebida (1 mg/mL, por 1, 3, ou 7 dias) apresentaram habituação semelhante entre os grupos e que MK-801 (0,25 mg/kg, i.p.) produziu hiperlocomoção nos animais tratados com água e 1 dia de cafeína, com efeito diminuído depois de 3 dias e praticamente abolido depois de 7 dias. Depois de 7 dias, o efeito também foi dose-dependente, sem tolerância cruzada na dose de 0,1 mg/mL, intermediária na dose de 0,3 mg/mL e total a 1,0 mg/mL. Os escores de ataxia induzidos por 0,5 mg/kg de MK-801 não foram afetados pelo tratamento com cafeína por 7 dias a 1 mg/mL, mas uma hiperlocomoção transitória foi observada. O tratamento com cafeína por 7 dias a 1 mg/mL preveniu os déficits induzidos por 0,01 mg/kg de MK-801 na tarefa de esquiva inibitória e os atenuou, a 0,4 mg/kg de MK-801, na tarefa de alternação tardia, no labirinto em T. Conclui-se, então, que a hiperlocomoção e os déficits cognitivos – mas não a ataxia – induzidos por MK-801 podem estar influenciados pela atividade reduzida da adenosina. Assim, os estudos sobre a ação da adenosina podem se fazer relevantes para a melhor compreensão da neurobiologia da esquizofrenia. Estes resultados são concordantes com o novo modelo proposto, que é o de hipofunção adenosinérgica na esquizofrenia.

Schizophrenia is a mental disorder, which comprises several symptoms of perception, cognition and affect that impair the subject’s life. The most accepted model to understand this disease is dopaminergic hyperactivity, since dopaminergic agonists, as amphetamine or cocaine, increase its activity, mimicking some symptoms, and the pharmacological treatment is by blocking dopamine receptors. Furthermore, the glutamatergic system has been associated to schizophrenia, since NMDA antagonists, as PCP, MK-801 and ketamine, may provoke several symptoms of this disease, such as cognitive impairments and delusions in healthy individuals. The neuromodulator adenosine exerts a neuromodulatory role on both dopaminergic and glutamatergic systems, decreasing their activity. Thus, we have suggested that adenosine receptor antagonists, such as caffeine, could be a model of schizophrenia. Based on this hypothesis, we have demonstrated the mice chronically treated with caffeine develop cross tolerance for the effect of the NMDA antagonist MK-801 in locomotion, but not in cognitive deficit in inhibitory avoidance task. In order to further characterize this interaction, the following parameters have been evaluated in mice: locomotor activity with time and dose curves; working memory in the delayed alternation task, long-term memory in the inhibitory avoidance task and ataxia. The results show that mice subchronically treated with caffeine in drinking solution (1 mg/mL for 1, 3 and 7 days) and control group presented similar habituation, and MK-801 (0.25 mg/kg i.p.) produced hyperlocomotion in mice treated with water and 1 day of caffeine, but this effect was diminished after 3 and almost abolished after 7 days. After 7 days of caffeine treatment, the effect was also dose-dependent, with no effects of 0.1 mg/mL, an intermediate effect at 0.3 mg/mL and complete tolerance at 1.0 mg/mL. Ataxia scores induced by 0.5 mg/kg MK-801 were not affected by caffeine treatment for 7 days at 1 mg/mL, but a short-lived hyperlocomotor effect was observed. Performance deficit in the inhibitory avoidance task induced by MK-801 (0.01 mg/kg) was prevented in mice subchronically treated with caffeine for 7 days at 1 mg/mL, whereas cognitive impairments in the delayed alternation task, in the T-maze, by MK-801 (0.4 mg/kg) were attenuated by such caffeine treatment. We concluded that hyperlocomotion and cognitive effects, but not ataxia, induced by MK- 801 might be influenced by reduced adenosinergic activity. Therefore, studies on adenosine activity may be relevant to the comprehension of the neuropathology of schizophrenia. These findings agree with a model of adenosine hypofunction in schizophrenia.