Synteza, badania strukturalne i spektroskopowe oraz aktywność przeciwnowotworowa i przeciwdrobnoustrojowa nowych pochodnych salinomycyny

Wydział Chemii: Pracownia Chemii Bioorganicznej

Badania naukowe z ostatnich kilku lat udowodniły, że salinomycyna hamuje namnażanie ludzkich komórek nowotworowych oraz doprowadza do ich śmierci. W literaturze brakowało natomiast doniesień poświęconych chemicznej modyfikacji salinomycyny. Dlatego też głównym celem pracy doktorskiej było opracowanie wydajnych metod syntezy amidów oraz estrów salinomycyny. Równie ważnym celem pracy było określenie aktywności biologicznej otrzymanych związków. W ramach pracy doktorskiej opracowane zostały wydajne metody syntezy 66 różnorodnych pochodnych salinomycyny, które doprowadziły do otrzymania 39 amidów, 14 estrów oraz 13 O-acylowanych w pozycji C(20) pochodnych jonoforu. Badania aktywności przeciwdrobnoustrojowej pozwoliły udowodnić, że niektóre pochodne salinomycyny wykazują aktywność przeciwbakteryjną, przeciwgruźliczą, przeciwwąglikową oraz aktywność wobec trypanosomatozy afrykańskiej. Ponadto wybrane pochodne salinomycyny przełamują oporność wielolekową komórek nowotworowych. Zsyntezowane pochodne charakteryzowały się silniejszym przełamywaniem lekooporności komórek LoVo/DX niż salinomycyna oraz związki referencyjne. Wykonane pomiary udowodniły, że większość amidów oraz estrów salinomycyny cechuje mniejsza toksyczność wobec prawidłowych komórek organizmu od powszechnie stosowanych leków cytostatycznych. Wszystkie wykonane badania doprowadziły finalnie do wyznaczenia korelacji pomiędzy strukturą otrzymanych pochodnych a ich aktywnością biologiczną. Dzięki temu możliwe będzie racjonalne projektowanie syntezy nowych pochodnych salinomycyny.

The scientific research over the past several years have demonstrated that salinomycin inhibits proliferation of human cancer cells and leads to their death. However, any informations about the chemical modification of salinomycin have been missed. Therefore, the main aim of this dissertation was to develop the efficient methods for the synthesis of amides and esters of salinomycin. An equally important objective was also to determine the biological activity of the compounds obtained. In this context, the efficient methods of synthesis of 66 different salinomycin derivatives, which led to afford 39 amides, 14 esters and 13 O-acylated at the C(20) position derivatives were developed. Moreover, it was proved that some derivatives show antibacterial, antitubercular, antianthrax and antitrypanosomal activity. In addition, salinomycin derivatives break multidrug resistance of tumour cells tested. The synthesized derivatives were characterized by stronger overcoming of drug resistance of LoVo/DX cells than salinomycin and the reference compounds. The measurements have shown that the majority of amides and esters are less toxic to normal cells of the body than the commonly used cytostatic drugs. All these tests led finally to determine the correlation between the structure of the resulting compounds and their biological activity. This will enable in the nearest future the rational design of the new synthetic derivatives of salinomycin.