Identification de régulateurs de la voie de signalisation du suppresseur tumoral PAR-4/LKB1 chez C. elegans

Le gène par-4 code pour une kinase à sérine/thréonine très conservée qui régule la polarisation précoce et la division cellulaire asymétrique de l’embryon de C. elegans. Une mutation de par-4 entraîne la létalité embryonnaire en perturbant trois processus: la ségrégation asymétrique des déterminants cellulaires, la régulation asynchrone de la progression du cycle cellulaire et la contractilité du réseau d’actomyosine. Pour identifier des régulateurs des voies de signalisation de PAR-4, nous avons procédé à un criblage pour des suppresseurs de la létalité embryonnaire associée à une mutation de par-4. Nous avons identifié 6 gènes qui codent pour des homologues conservés avec des activités définies telles que la phosphorylation, l’ubiquitination, la protéolyse et l’échafaudage. En employant l’imagerie quantitative pour suivre des événements cellulaires dépendants de PAR-4, nous avons déterminé quels processus sont contrôlés par chaque suppresseur durant le développement embryonnaire de C. elegans. Des analyses moléculaires de ces suppresseurs ont révélé des détails sur le mécanisme par lequel PAR-4 régule la polarisation cellulaire et promeut la division cellulaire asymétrique.

The gene lkb1 codes for a highly conserved serine/threonine kinase. The orthologue of lkb1 in the nematode Caeonorhabditis elegans, termed par-4, regulates early polarization and asymmetric cell division in the embryo. A mutation in par-4 causes embryonic lethality by perturbing three main cellular processes: asymmetric segregation of cell fate determinants, asynchronic regulation of cell cycle progression and contractility of the actomyosin network. To identify regulators of the PAR-4/LKB1-dependent pathways, we performed a screen for suppressors of the embryonic lethality associated with a mutation in par-4. We identified 6 genes that have conserved homologs with defined activities including protein phosphorylation, ubiquitination, proteolysis and scaffolding. We used quantitative imaging of specific PAR-4-dependent cellular events to determine which of these are controlled by each suppressor during early C. elegans embryonic development. Molecular analysis of these suppressors revealed details on the mechanism through which PAR-4 regulates cell polarization and promotes asymmetric cell division.