Síntese e caracterização de redes metalo-orgânicas de fármacos

Trabalho Final de Mestrado para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Química e Biológica

O desenvolvimento de novas formas de princípios farmacologicamente ativos (PFA) é um tema que tem recebido especial atenção nos últimos anos, tentando melhorar as propriedades físico-químicas e o desempenho do fármaco. A sua coordenação a metais permite não só realizar com êxito essa tarefa mas desenvolver novos materiais bio-inspirados, Redes Metalo-Orgânicas (RMOs), que podem ser utilizadas em novos métodos de transporte e libertação dos fármacos. Após um rastreio de vários PFAs disponíveis, selecionaram-se aqueles que, numa primeira análise, se mostraram mais promissores na coordenação a diferentes metais de baixa toxicidade: a dapsona, o ácido nalidíxico e o ácido azelaico. Novos compostos e redes de coordenação foram desenvolvidos ao longo deste trabalho, através de métodos sintéticos clássicos, a síntese solvotérmica, e técnicas amigas do ambiente, a síntese mecanoquímica. Foi também efetuado um estudo de polimorfismo no ácido azelaico. Quando possível, os compostos foram caracterizados por técnicas de difração de raios-X de pós e de monocristal, calorimetria diferencial de varrimento, microscopia de placa quente e espectroscopia de infravermelho. Os compostos obtidos com os três PFA e diferentes metais mostraram ser bastante promissores, ainda que não tenha sido possível uma total caracterização estrutural, dado que os compostos foram obtidos, maioritariamente, como pós cristalinos. Estes resultados levaram a uma nova área de estudos, a determinação de estruturas por difração de pós e NMR de estado sólido. As amostras mais promissoras e mais cristalinas resultantes destas síntesesserão levadas para o Sincrotrão em Grenoble (ESRF), com vista à recolha de dados de alta resolução. No caso do composto obtido entre a dapsona e Ni(NO3)2.6H2O foi já possível indexar uma malha cristalina, a partir dos dados recolhidos em laboratório. Neste trabalho foram sintetizadas várias novas formas microcristalinas com os três PFAs, e ainda monocristais de compostos de Zn com ácido nalidíxico e uma RMO com Zn e fumarato, obtida numa síntese com ácido azelaico e 4,4’-bipiridina em DMF. O estudo de polimorfismo no ácido azelaico foi executado recorrendo a várias técnicas complementares. Foi ainda verificado o efeito positivo da utilização de co-cristais de PFAs como possíveis reagentes de partida para o ácido nalidíxico, tendo-se verificado que os processos mecanoquímicos são, em geral, catalisados pela presença de um co-ligando.

Abstract: The development of new forms of active pharmaceutical ingredients (API) is a topic that has received special attention in recent years, trying to improve their physicochemical properties and the performance of the drug. Coordination metals has shown to be a good technique to afford that optimization as well as to allow the development of new bio-inspired materials based on Metal Organic Frameworks (MOFs) that can lead to their use in novel materials for the transportation and release of the drug. After a screening of several of the available APIs, we selected those that, at a first glance, are more promising in coordinating different metals of low toxicity: such as dapsone, nalidixic acid and azelaic acid. New compounds and coordination networks were developed throughout this work using classical synthetic methods, solvothermal synthesis, and environmentally friendly ones, such as mechanochemical synthesis. It was also performed a study of polymorphism in azelaic acid. Whenever possible, the compounds were characterized by X-ray powder diffraction and single crystal X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, hot-stage microscopy and infrared spectroscopy. The results obtained with the three APIs and different metals have shown to be very promising although it has not been possible to completely structurally characterize them as most compounds were obtained as crystalline powders. These results led to a new field of study, the structure determination by powder diffraction and solid state NMR. Samples resulting from these syntheses, the most promising and crystalline will be taken to the Synchrotron in Grenoble (ESRF) in order to collect high-resolution powder data. In the case of the compound obtained between dapsone and Ni(NO3)2.6H2O it was already possible to index a crystal lattice, from the data collected in the laboratory. In this work several new microcrystalline forms with th e three PFAs were synthesized, besides obtaining single crystals of Zn compounds with nalidixic acid and one MOF with Zn and fumarate, obtained in a synthesis with azelaic acid and 4,4’-bipiridine in DMF. The study of polymorphism in azelaic acid was performed using several complementary techniques. It was further observed for nalidixic acid a positive effect of the use of co -crystals of the APIs as possible starting materials, and it was found that mechanochemical processes might be catalyzed by the presence of a co-ligand.