Dual studies on autonomic function and cerebral autoregulation in ischemic stroke patients

Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2015

Cerebral autoregulation (CA) is the intrinsic capacity of the cerebral vasculature to provide constant cerebral blood flow (CBF) by changing cerebral vascular resistance and volume despite changes in cerebral perfusion pressure. Abnormalities in CA are thought to occur in a number of clinical disorders but the understanding of CA is limited in most of them. Both sympathetic and parasympathetic nerves richly innervate cerebral vasculature. Despite extensive study, the role of autonomic neural control of the cerebral circulation and, particularly, cerebral hemodynamic remains controversial. These difficulties persist not only because the complexity of the cerebral circulation, but are also due to the limitations of methods for hemodynamic cerebral measurements in human subjects. Acute ischemic stroke (AIS) is characterized by the sudden loss of blood circulation to an area of the brain, resulting in a corresponding loss of neuronal function. For years, it has been tried to enhance neurological recovery and to improve outcome of stroke patients by increasing brain perfusion, hence, supporting the assumption that CA is impaired in acute stroke. While studies in animal models of stroke support this finding, CA studies in ischemic stroke in human subjects have been few, heterogeneous in the population and small in sample size, resulting in conflicting findings. Together with an impaired CA, autonomic failure is a common complication of AIS and both can account to the definition of patients’ clinical outcome. The present study aimed to directly investigate CBF regulation and autonomic failure in AIS and its relationship to clinical outcome at 90 days with a set of noninvasive physiological techniques and mathematical CA and autonomic evaluation tools. Patients diagnosed with AIS were recruited from the cerebrovascular unit of S. José Hospital in Lisbon. As a control group, age- and sex matched subjects voluntarily participated in this study. All participants were instrumented to continuous noninvasive monitoring of ECG and blood pressure. CBF velocity was measured in both left- and right sides of anterior (ACA), middle (MCA), and posterior (PCA) cerebral arteries by transcranial Doppler. Measurements were assessed at 6, 24 and 48 hours of symptoms onset. Also, patients were undergoing a neurological examination on presentation and 90 days. LF, HF and LF/HF were calculated using wavelets analysis in the low- (LF, 0.04– 0.15Hz) and high (HF, 0.15– 0.4Hz) frequencies to assess the influences of sympathetic and parasympathetic activity to the observed changes in physiological signals in each of periods recording. Transfer function gains was applied to analyze CA. Our data analysis showed that patients with better autonomic outcome had better CBF regulation and better cerebral perfusion outcome. Also, patients with higher NIHSS scores at presentation showed higher autonomic failure, higher impaired CA, and poor neurological outcome at 90 days. Finally, patients who had a pattern of progressive increase of the sympathetic activity during the first 24 hours have significantly better autoregulation. In conclusion, this work showed a correlation between autonomic dysfunction, impaired CBF regulation, and poor clinical outcome in AIS patients. A new opportunity for analyzing CA in routine medical practice is provided by the novel autoregulatory methodologies and may be strong predictors of clinical outcome.

O acidente vascular cerebral agudo caracteriza-se pela perda súbita do aporte sanguíneo para uma área do cérebro, resultando numa perda correspondente da função neuronal. Anormalidades na autoregulação cerebral (AC) são conhecidas num grande número de distúrbios clínicos, tais como AVC, hemorragia subaracnóidea, angiopatia cerebral pós-parto, eclampsia, e traumatismo crânioencefálico, mas a compreensão dos seus mecanismos é limitada na maioria deles. AC define-se como a capacidade inerente da vasculatura cerebral para fornecer um fluxo sanguíneo cerebral (FSC) relativamente constante através de alterações na resistência vascular cerebral e no volume sanguíneo cerebral, apesar das alterações na pressão de perfusão cerebral. A mudança subida da pressão arterial (PA) provoca alterações no FSC, mas também desencadeia outras respostas fisiológicas. Existe um conjunto de mecanismos complexos envolvidos neste processo – mecanismo miogénico, metabólico e neurogénico – que podem estar comprometidos durante a isquemia cerebral. A vasculatura cerebral é ricamente inervada por nervos simpáticos e parassimpáticos. Apesar de vários estudos, o papel da actividade autonómica no controlo da circulação cerebral e, particularmente, da hemodinâmica cerebral permanece controverso. Estas dificuldades persistem devido à complexidade da circulação cerebral, mas também devido às limitações dos métodos para medição da hemodinâmica cerebral em humanos. Os primeiros estudos usaram métodos de diluição do indicador, como o Xe133 ou óxido nítrico, mas a baixa resolução temporal neste tipo de medição prejudicou a medição do FSC. As modernas técnicas de imagem funcional, como a tomografia por emissão de positrões (PET), tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT), ressonância magnética funcional (MRI), e espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS), têm sido usadas para investigar a AC, no entanto, a natureza invasiva destas técnicas limita a sua aplicação clínica, particularmente em doentes com AVC na fase aguda. A introdução do Doppler transcraniano (DTC) na prática clínica marcou o inicio de uma nova era para o estudo da hemodinâmica cerebral. Este método é atualmente o único que permite avaliar de forma não invasiva as alterações na velocidade do fluxo sanguíneo cerebral (VFSC) batimento a batimento e que, juntamente com métodos de medição da pressão arterial (PA), se destaca como uma técnica com excelente resolução temporal que pode ser usada na monitorização contínua da hemodinâmica cerebral como uma medida de AC. A utilização de métodos não invasivos para estimar a PA e a VFSC permite investigar a AC em doentes e indivíduos saudáveis com base na abordagem da análise estática ou dinâmica. Diferentes modelos no domínio do tempo e no domínio da frequência têm sido aplicados para analisar a AC. Estas abordagens matemáticas têm sido capazes de explicar a influência dos determinantes do FSC (por exemplo, PA, CO2 arterial e outras variáveis) na variabilidade do FSC. Durante anos, tem-se tentado melhorar a recuperação neurológica e o resultado clínico dos doentes com AVC através do aumento da perfusão cerebral, portanto, apoiando a hipótese de que a AC está prejudicada no AVC agudo. Enquanto estudos em modelos animais de AVC apoiavam esta hipótese, os estudos de AC em doentes têm sido escassos, heterogéneos e o tamanho da amostra reduzido, conduzindo a resultados controversos. Juntamente à AC prejudicada, a falência autonómica é uma complicação comum do AVC isquémico agudo e ambos podem ser tidos em conta para a definição do resultado clínico do doente. O presente estudo teve como objectivo investigar a regulação do FSC e a falência autonómica em doentes com AVC isquémico agudo e a sua relação com a evolução clínica aos 90 dias com recurso a técnicas de medição contínua e não-invasiva, a modelos matemáticos de AC e a ferramentas de avaliação autonómica. Os doentes com diagnóstico de AVC isquémico agudo foram recrutados na unidade cerebrovascular do Hospital de São José em Lisboa dentro das primeiras 6 horas de inicio sintomas, e comparados com indivíduos da mesma idade e sexo que participaram voluntariamente neste estudo. Os indivíduos voluntários foram divididos em dois grupos controlo: 1) indivíduos saudáveis, e 2) indivíduos a quem foram aplicados os mesmos critérios de inclusão/exclusão que foram aplicados aos doentes, mas que até ao momento da avaliação não tiveram nenhum episódio de AVC. Todos os indivíduos cooperaram com o protocolo do estudo que cumpriu com a declaração de Helsínquia, foi aprovado pela Comissão de Ética do CHLC, e realizado após consentimento informado. Os participantes foram instrumentados para monitorização contínua e não invasiva do electrocardiograma (intervalo RR, ECG), pressão arterial (PA), volume sistólico (VS), débito cardíaco (DC), e impedância torácica (Task Force Monitor®, CNSystems, Austria). A VFSC foi medida continuamente nas artérias cerebrais anterior (ACA), média (ACM), e posterior (ACP), à esquerda e à direita, utilizando Doppler transcraniano (Digi-LiteTM, Rimed). Duas sondas (2-MHz, modo pulsado), fixadas com um capacete especializado, foram colocadas sobre o osso temporal. Os parâmetros fisiológicos foram medidos durante 10 minutos às 6h, 24h e 48 horas após o inicio dos sintomas e o estado neurológico foi avaliado na admissão e aos 90 dias (escala de AVC do NIH & escala de Rankin modificada). O CO2 arterial foi medido através de gasimetria. Os dados foram analisados utilizando uma interface computacional designada Fisiosinal (Matlab, MathWorks). O LF, HF, e LF/HF foram calculados usando análise de wavelet em duas faixas de frequências – baixas frequências (LF, 0,04-0,15 Hz) e altas frequências (HF, 0,15-0,4Hz), para avaliar a influência da atividade autonómica na variabilidade do FSC que pode estar alterada no AVC isquémico agudo. A transformada Wavelet discreta (DTW) foi aplicada a um sinal não estacionário e de curta duração (menos de 5 minutos) em cada um dos três períodos de recolha. Este método permite a visualização da contribuição do LF e HF para as alterações observadas nos sinais fisiológicos através de uma análise da frequência no tempo. O LF e HF estão directamente relacionados com a atividade simpática e parassimpática, respectivamente. A relação entre os dois braços do sistema nervoso autónomo foi quantificada pela relação LF/HF. Análise da função de transferência foi aplicada para analisar a AC. O ganho e a fase da função de transferência foram calculados para fornecer informação sobre a relação entre o FSC e a PA. Resumidamente, o comprometimento da AC foi considerado para valores de ganho mais elevados e atrasos de fase. Os valores das escalas de avaliação neurológica (escala de AVC do NIH & escala de Rankin modificada) obtidos na admissão e aos 90 dias foram relacionados com a fase para avaliar a associação entre a fase na admissão e o resultado clínico. Por último, calculámos a função coerência nos três períodos de recolha. A análise dos nossos dados mostrou que os doentes com melhor resultado autonómico tiveram melhor regulação do FCS e melhor resultado da perfusão cerebral. Também, os doentes com pontuação mais elevada na escala de AVC do NIH na admissão apresentaram maior falência autonómica, AC prejudicada, e pior prognóstico clinico aos 90 dias. Por último, os doentes que tiveram um padrão de aumento progressivo da atividade simpática durante as primeiras 24 horas têm significativamente melhor autorregulação Em conclusão, este trabalho mostrou uma correlação entre a disfunção autonómica, regulação do FSC prejudicada, e pior resultado clinico aos 90 dias em doentes com AVC isquémico agudo. Uma nova oportunidade para analisar AC na prática clínica é fornecida pelas novas metodologias de análise de AC e podem ser fortes preditores da evolução clínica destes doentes.