Nanotecnologia aplicada a formulações tópicas de fármacos anti-inflamatórios não esteróides

Tese de doutoramento, Farmácia (Tecnologia Farmacêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014

Os geles constituem formas galénicas amplamente utilizadas para a veiculação tópica de fármacos. A penetração e o transporte de um fármaco na pele é um requisito para que o mesmo desempenhe a sua actividade terapêutica. A maioria dos fármacos não consegue permear a pele, pelo que é necessário um veículo para os transportar ou para promover a sua libertação no local de acção. Os antinflamatórios não esteróides (AINE) são largamente prescritos na prática clínica para o tratamento da dor e inflamação. A sua baixa permeação cutânea e os efeitos adversos, designadamente a irritação cutânea, limitam, no entanto, o seu uso prolongado. Nos últimos anos desenvolveram-se novos sistemas de aplicação destes fármacos utilizando abordagens nanotecnológicas. Nesta dissertação foram revistas e avaliadas as estratégias mais recentes para a veiculação dos AINE e para a promoção da sua permeação cutânea. Os veículos mais recentes incluem, entre outros, partículas lipídicas, lipossomas, transferosomas e partículas poliméricas. A utilização de partículas lipídicas é desejável a nível industrial, uma vez que os métodos de fabrico utilizados são de fácil transposição para esta escala. Este projecto teve com principal objectivo o desenvolvimento de um gel contendo AINE encapsulados em nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) numa concentração inferior àquela observada nas formulações existentes no mercado, mantendo-se ou mesmo melhorando, a sua eficácia terapêutica. Neste âmbito, desenvolveram-se NLS contento 0,6% de etofenamato e 0,3% de ibuprofeno, com um diâmetro médio inferior a 250 nm. As NLS desenvolvidas foram caracterizadas, avaliando-se os perfis de libertação e permeação através de membranas sintéticas e de pele humana. Adicionalmente estudou-se a acção anti-inflamatória in vivo, comparando os resultados obtidos com formulações de referência, convencionais, disponíveis no mercado. Foi também avaliada a robustez do método de preparação efectuando uma transposição de escala a nível laboratorial. As NLS desenvolvidas foram gelificadas e as suas características fisícas e químicas estudadas, avaliando-se a estabilidade física, química e microbiológica da formulação final, de acordo com os requisitos farmacêuticos. Estes estudos demonstraram que as formulações desenvolvidas são estáveis, pelo menos durante 12 meses. Finalmente, os efeitos biológicos e a avaliação da segurança foram conduzidos para o placebo (geles sem fármaco). Relativamente ao estudo dos efeitos biológicos (perda de água transepidérmica, corneometria e viscoelasticidade) do placebo, foi possível observar que este contribuiu para restaurar a barreira cutânea, devido ao aumento da hidratação da pele. Os estudos de permeação demonstraram que as formulações desenvolvidas permitem obter concentrações de fármaco superiores às obtidas com os medicamentos de referência, que utilizam formulações convencionais. Este aumento foi atribuído à presença das NLS e dos vários excipientes utilizados como promotores de permeação. Os estudos in vivo demonstraram que as formulações diminuem a inflamação e o edema na pata do rato albino, em cerca de 85%, quando comparadas com os respectivos controlos.

In order to achieve a therapeutic activity drugs have to penetrate the skin. However, active substances lack the ability to penetrate the stratum corneum, and have to be incorporated in suitable dosage forms, such as gels, which are widely used in pharmaceutical products for tropical drug delivery. The non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely prescribed for topical treatments but usually present low skin permeation and several adverse effects, including skin irritation that limits their extended use. To overcome theses drawbacks, novel topical dosage forms have been discovered and proposed in the last years, such as liposomes, transfersomes and polymeric and lipid-based nanoparticles. In the present thesis the use of solid lipid nanoparticles (NLS) was studied as a strategy for topical application to increase the skin permeation of NSAID molecules, i.e. etofenamate and ibuprofen. It also includes the development of a gel containing these active substances encapsulated in NLS, thus combining the advantages of both systems (gel and lipid nanoparticles). NLS with a mean particle size <250 nm were developed containing 0.6% etofenamate and 0,3% ibuprofen. Formulation studies included physicochemical characterisation, in vitro release profiles using synthetic membranes, in vitro permeation using human skin (both in Franz diffusion cells), physicochemical and microbiological stability evaluation. Stability studies demonstrated the formulations are stable during 12 months. Preliminary scale-up studies have also been performed indicating the preparation technique may be transposed to at least a 100x larger scale. Biological effects and safety evalutation were conducted with the placebo gel according to the European legislation of cosmetics. Results from transepidermal water loss, skin hydration and viscoelasticity studies of the placebo formulation suggested a reinforcement of the skin barrier caused of the skin hydration after treatment. The in vivo anti-inflammatory activity of the developed formulations was compared to that of the reference marketed formulations using a murine model. The NLS-containing formulations were found to decreased in ca. 85% the experimentally induced inflammation and edema of male Wistar rats. It was found that encapsulation in NLS allowed the use of lower drug concentrations when compared the commercial formulations of both NSAIDs.