Boronic acids as partners in multicomponent reactions

Tese de doutoramento, Farmácia (Química Farmacêutica e Terapêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014

In the last three decades, the boronic acid notoriety and usefulness changed from almost neglected to a highly used class of synthetic reactant. The mild Lewis acidity, together with their stability, easy handling and environmental friendly impact attracted the attention of the synthetic community towards these peculiar compounds. They found use in classical organic chemistry as synthetic reagents as well as in the medicinal chemistry as potent inhibitors. The purpose of this work was to explore a relatively new field of application, in which the boronic acid functionality acts as a template to promote the assembly of simple building blocks into more complex molecules, and explore this strategy as a tool to easily synthesize small collections of active compounds. The biological activity of such collections was tested against eligible targets (HNE; PHA) in order to select the most promising compounds and use them as a new benchmark for a new round of interactive optimization aiming to amplify the percentage of success in the discovery of new lead compounds. reaction design to mimic the natural architecture using boronic acids as tethers for building blocks: Synthesis of the fused tricycle-boronate heterocycles. The B ability to act as a tether was used to simply assemble heterocycles through covalent bond formation with two oxygen and a dative bond with the N. A highly efficient one-pot four component reaction is the protocol exploited to assemble 23 tricycle boronated heterocycles in yields and diastereoselectivities up to 95% and 97% respectively. DFT calculation were performed to clarify the reaction mechanism. Synthesis of fused bicycle-boronate heterocycles and their enzymatic evaluation as new human neutrophil elastase (HNE)inhibitors Herein we demonstrate that boron tether strategy may synthetize collection of molecules to discover new hit compounds. Through a one pot three components reaction 17 new compounds were synthesize in excellent yields up to 98%, high diastereoselectivities up to de100%. The compounds were tested as novel enzyme inhibitors for HNE and reaching the IC50 up to 1.10 μM. Docking studies were performed to enlighten the enzymatic interaction between the molecules and the active site of the HNE. Design of phenylalanine hydroxylase (PAH) inhibitors based on fused bicycle-boronate heterocycles The bicycle boronate heterocycles were also tested against the wild type PHA compound 27 seems able to stabilize the protein affording a new scaffold for further optimization. Synthesis of diazaborines and their enzymatic evaluation as new HNE inhibitors Herein we disclose the value of the diazaborines as inhibitor of the HNE. The collection was synthetize through optimization of the Dewar’s procedure that enabled the synthesis of the diazaborine in yield up to 89%. and IC50 2.5μM potency against HNE.

No decorrer das últimas 3 décadas, os ácidos borónicos evoluíram de quase curiosidades químicas até ao reconhecimento como reagentes de grande utilidade preparativa. A acidez de Lewis moderada, acompanhada de uma boa estabilidade, facilidade de manuseamento e baixo impacto ambiental, chamaram a atenção da comunidade sintética para estes compostos peculiares. Encontraram aplicação em química orgânica clássica como reagentes sintéticos, bem como em química medicinal como poderosos inibidores enzimáticos. O objecto deste trabalho foi explorar um campo de aplicação emergente, no qual o grupo funcional ácido borónico actua como molde para promover a associação de blocos constitutivos simples em moléculas mais complexas, e aplicar esta estratégia como ferramenta para a síntese de pequenas bibliotecas de compostos activos. A eficácia destas bibliotecas foi ensaiada em alvos selecionados (HNE; PHA) por forma a eleger os compostos mais promissores, por sua vez utilizados como padrões para um novo ciclo de optimização estrutural. Procurou-se assim maximizar a percentagem de sucesso no processo de descoberta de novas moléculas promissoras. Ensaiaram-se os seguintes conceitos estruturais por forma a mimetizar arquitecturas encontradas em produtos naturais: Síntese de arquiteturas bora-tricíclicas fundidas: A capacidade do boro para actuar como elo de ligação foi aproveitada para a construção de estruturas heterocíclicas via ligação covalente com dois átomos de oxigénio e uma ligação dativa com um átomo de azoto. Através de uma reacção de uma só etapa envolvendo quatro componentes, construíram-se 23 espécies tricíclicas boradas em rendimentos e diastereoselectividades de até, respectivamente, 95 e 97%. Cálculos de DFT permitiram obter informação sobre o mecanismo da reacção. Síntese de arquiteturas bora-bicíclicas fundidas e respectiva avaliação como inibidores da elastase neutrofílica humana (HNE): Demonstrou-se que a estratégia de utilizar o boro como elo permite a síntese rápida de um conjunto de moléculas, acelerando a descoberta de novas moléculas activas. A reacção de três componentes numa só etapa permitiu a síntese de 17 novos compostos em excelentes rendimentos de até 98%, e diastereoselectividades de até 100%. O ensaio XXIV dos compostos como inibidores enzimáticos da HNE evidenciou IC50’s de até 1,10 μM. Efectuaram-se estudos de docking no sentido de elucidar a interacção entre as moléculas e o centro activo da HNE. Desenvolvimento de inibidores da fenilalanina hidroxilase (PAH) baseados na arquitetura bora-bicíclica fundida: Os referidos bora-bicíclicos foram também ensaiados perante a PAH de tipo selvagem. O composto 27 aparenta ser capaz de estabilizar a proteína, servindo de ponto de partida para posterior optimização. Síntese de diazaborinas e respectiva avaliação como novos inibidores da HNE: Demonstrou-se o valor de certas diazaborinas como inibidores da HNE. Esta biblioteca foi sintetizada por meio da optimização do procedimento de Dewar, tendo-se obtido os compostos pretendidos com rendimentos de até 89%, os quais evidenciaram IC50’s de até 2,5μm contra a HNE.