Modeling and simulation of spray drying processes based on quality by design principles

Tese de doutoramento, Farmácia (Tecnologia Farmacêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014

Spray drying is a growing technology in the pharmaceutical industry with several enabling applications in modern drug delivery. Its understanding is still vastly empirical and, consequently, the design spaces are typically defined through costly experiments and their statistical interpretation. The purpose of the present work is to examine the fundamental principles of the main phenomena occurring during spray drying in order to establish a quantitative relationship between process parameters and material properties with the final product attributes. The approach used consisted in the development of several predictive tools: a thermodynamic model to predict the outlet conditions of the spray drying process viz. temperature and relative saturation; an atomization model to predict the droplet size produced during the atomization process; and guidelines based on the drying kinetics to explain the morphological diversity of the spray dried particles. All the developed models were validated with a comprehensive data base of spray dried experiments performed across many spray drying scales. Such enhanced understanding of the process was applied together with statistical modeling in the methodology of spray drying process development under Quality by Design. Moreover, the abovementioned modeling tools constitute the basis of the methodology proposed for the scale-up of spray drying processes.

Secagem por aspersão é uma tecnologia que tem vindo a ser sucessivamente mais utilizada e reconhecida na indústria farmacêutica. Atualmente a tecnologia encontra várias aplicações na área, nomeadamente na produção de fármacos para inalação, na produção de dispersões sólidas ou partículas compósitas de libertação modificada. Contudo, apesar de tão vasta aplicabilidade, a tecnologia de secagem por aspersão tem sido vagamente explorada no que diz respeito à compreensão fundamental dos principais fenómenos físicos envolvidos. Como consequência o espaço operatório e a transposição de escala têm sido efectuados recorrendo a uma extensiva carga experimental e respetivo tratamento estatístico. O principal objetivo do presente trabalho consiste no estudo fundamental dos principais fenómenos físicos associados à operação de secagem por aspersão de modo a estabelecer uma relação quantitativa entre as variáveis de processo e as características das partículas produzidas. A abordagem seguida durante este trabalho envolveu o desenvolvimento de várias plataformas de previsão, nomeadamente: modelação termodinâmica para prever as condições de exaustão do processo; modelação do processo de aspersão para prever o tamanho de gota resultante; modelação da cinética de secagem para antecipar a morfologia das partículas produzidas. Todas as ferramentas desenvolvidas foram validadas com base numa vasta e diversa base de dados de testes produzidos em diferentes escalas de produção. A resultante compreensão mecanística do processo foi aplicada em conjunto com estudos estatísticos na metodologia de Desenho pela Conceção referente ao desenvolvimento de processos de secagem por aspersão. As ferramentas desenvolvidas são ainda parte integrante da metodologia de transposição de escala proposta para o desenvolvimento de processos de secagem por aspersão.