Síntese de trioxolanos e avaliação da sua atividade antiparasitária em Leishmania donovani e Toxoplasma gondii

Dissertação de mestrado, Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2015

As doenças negligenciadas são patologias encontradas principalmente entre as populações mais pobres, representando um enorme obstáculo na redução da pobreza e na promoção do desenvolvimento socioeconómico global. Entre as 17 patologias consideradas como doenças tropicais negligenciadas encontram-se a leishmaniose e a toxoplasmose, ambas provocadas por parasitas protozoários. A leishmaniose é causada por protozoários do género Leishmania e a infeção no Homem é transmitida pela picada de flebótomos. Existem 30 espécies de Leishmania que infetam mamíferos, incluindo o complexo de L. donovani. Por seu lado, a toxoplasmose é provocada pelo protozoário Toxoplasma gondii, que infeta a maioria das espécies de animais de sangue quente, incluindo humanos. A prevenção e o controlo destas patologias não estão assegurados, uma vez que os fármacos atualmente usados são antigos, caros, apresentam elevada toxicidade e, por vezes, a sua eficácia está comprometida devido a seleção de estirpes resistentes. A artemisinina e os seus derivados semissintéticos, são usados como fármacos de primeira linha no tratamento da malária, uma doença que resulta de infeção por protozoários do género Plasmodium. Estes compostos possuem uma ligação peróxido na estrutura, tida como essencial para a sua atividade farmacológica. O seu modo de ação é ainda objeto de debate. Porém, existem evidências da formação de espécies radicalares alquilantes, atuando através de interferência com proteínas de transporte e outros alvos específicos do parasita, com consequente perturbação da sua função mitocondrial e modulação da função imune do hospedeiro. A sua utilização no combate a doenças causadas por outros protozoários, para além de Plasmodium, tem sido equacionada nos últimos anos. Os 1,2,4-trioxolanos são ozonídeos facilmente preparados por ozonólise, obtendo-se bibliotecas destes compostos com variabilidade estrutural para estudos de relação estrutura-atividade e otimização de compostos líder. Alguns trioxolanos possuem atividade antimalárica, leishmanicida e anti-toxoplasma semelhante à exibida pelas artemisininas, podendo constituir uma boa alternativa a estes fármacos.