Transformações organocatalíticas e mediadas por metais de transição na síntese de novos heterociclos nitrogenados e ciclo-hexanos

Nas últimas décadas a quiralidade tornou-se essencial na conceção, descoberta, desenvolvimento e comercialização de novos medicamentos. A importância da quiralidade na eficácia e segurança dos fármacos tem sido globalmente reconhecida tanto pelas indústrias farmacêuticas como pelas agências reguladoras de todo o mundo. De forma a produzir eficazmente medicamentos seguros e dar resposta à demanda da indústria de compostos enantiomericamente puros, a pesquisa de novos métodos de síntese assimétrica, assim como o desenvolvimento estratégico dos métodos já disponíveis tem sido um dos principais objetos de estudo de diversos grupos de investigação tanto na academia como na indústria farmacêutica No primeiro capítulo desta dissertação são introduzidos alguns dos conceitos fundamentais associados à síntese de moléculas quirais e descritas algumas das estratégias que podem ser utilizadas na sua síntese. Apresenta-se ainda uma breve revisão bibliográfica acerca dos antecedentes do grupo de investigação e sobre a ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese e transformações de compostos do tipo (E,E)-cinamilidenoacetofenona. O segundo capítulo centra-se na adição de Michael enantiosseletiva de diversos nucleófilos a derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona. Inicialmente descreve-se a síntese de derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona através de uma condensação aldólica de acetofenonas e cinamaldeídos apropriadamente substituídos. Estes derivados são posteriormente utilizados como substratos na adição de Michael enantiosseletiva de três diferentes nucleófilos: nitrometano, malononitrilo e 2-[(difenilmetileno)amino]acetato de metilo. Nestas reações são utilizados diferentes organocatalisadores de forma a induzir enantiosseletividade nos aductos de Michael para serem utilizados na síntese de compostos com potencial interesse terapêutico. É descrita ainda uma nova metodologia de síntese de Δ1-pirrolinas através de um procedimento one-pot de redução/ciclização/desidratação mediada por ferro na presença de ácido acético de (R,E)-1,5-diaril-3-(nitrometil)pent-4-en-1-onas com bons rendimentos e excelentes excessos enantioméricos. O terceiro capítulo centra-se no estabelecimento de novas rotas de síntese e transformação de derivados do ciclo-hexano. Após uma breve revisão bibliográfica, são descritas três metodologias enantiosseletivas distintas, sendo que a primeira envolve a utilização de organocatalisadores e catalisadores de transferência de fase derivados de alcaloides cinchona. Os derivados do ciclo-hexano foram obtidos a partir da reação entre as (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e o malononitrilo com bons rendimentos, mas baixas enantiosseletividades independentemente do catalisador utilizado. De forma a contornar este problema e uma vez que a formação do derivado do ciclo-hexano envolve inicialmente a formação in-situ do aducto de Michael, a segunda e terceira metodologias de síntese envolvem a utilização dos aductos de Michael enantiomericamente puros preparados no segundo capítulo. Assim, a reação do (S,E)-2-(1,5-diaril-1-oxopent-4-en-3-il)malononitrilo com os derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona organocatalisada pela hidroquinina permitiu obter os compostos pretendidos com excelentes excessos enantioméricos. A utilização de um catalisador de transferência de fase não foi tão eficiente em termos de enantiosseletividades obtidas na reação entre as (R,E)-1,5-diaril-3-(nitrometil)pent-4-en-1-onas e os derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona, apesar de estes terem sido obtidos em bons rendimentos. A preparação destes derivados levou ainda à idealização de uma nova metodologia de síntese de análogos do ácido γ-aminobutírico (GABA) devido à presença de um grupo nitro em posição gama relativamente a um grupo carboxílico. No entanto, apesar de terem sido testadas várias metodologias, não foi possível obter os compostos pretendidos. No quarto capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica acerca da ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de derivados de di-hidro- e tetra-hidropiridinas, assim como um enquadramento teórico acerca das reações pericíclicas utilizadas na síntese dos compostos pretendidos. Inicialmente é descrita a preparação de N-sulfonilazatrienos substituídos através da condensação direta de derivados de (E,E)-cinamilidenoacetofenona e sulfonamidas. Estes compostos são posteriormente utilizados na síntese de derivados de 1,2-di-hidropiridinas através de uma aza-eletrociclização-6π por duas metodologias distintas: utilização de organocatalisadores quirais e utilização de complexos metálicos de bisoxazolinas. Na síntese das tetra-hidropiridinas os N-sulfonilazatrienos são utilizados como dienos e o étoxi-eteno como dienófilo numa reação hetero-Diels-Alder inversa utilizando também os complexos metálicos de bisoxazolinas como catalisadores. Todos os novos compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), incluindo espetros de 1H e 13C e estudos bidimensionais de correlação espetroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser (NOESY). Foram também efetuados, sempre que possível, espetros de massa (EM) e análises elementares ou espetros de massa de alta resolução (EMAR) para todos os novos compostos sintetizados.

In recent decades chirality has become essential in the design, discovery, development and commercialization of new drugs. The importance of chirality in the efficacy and safety of drugs has been globally recognized both by the pharmaceutical industry and by the regulatory agencies around the world. In order to produce safer drugs and meet the demand of enantiomerically pure compounds from the pharmaceutical industry, the search for new synthetic methods for asymmetric synthesis, as well as the strategic development of methods already available has been one of the main objects of study of various research groups both in academia and in the pharmaceutical industry. In the first chapter of this dissertation is described some of the fundamental concepts associated with the synthesis of chiral molecules as well as some strategies that can be used in their synthesis. It is also presented a brief review on the background of the research group and on the natural occurrence, biological activity and synthetic methods and transformations of (E,E)-cinnamylideneacetophenones. The focus of the second chapter is the enantioselective Michael addition of nucleophiles to (E,E)-cinnamylideneacetophenone. Initially is described the synthesis of different (E,E)-cinnamylideneacetophenones through an aldol condensation of appropriately substituted acetophenone and cinnamaldehydes. These derivatives are then used as substrates in the enantioselective Michael addition of three different nucleophiles: nitromethane, malononitrile and methyl-2-[(diphenylmethylene)amino)]acetate. Different organocatalysts are used in these reactions in order to induce enantioselectivity in the Michael adducts for later use in the synthesis of compounds with potential therapeutic interest. A new synthetic methodology of Δ1-pyrrolines is also described from (R,E)-1,5-diaryl-3-(nitromethyl)-5-pent-4-en-1-ones by a one-pot iron mediated reduction/cyclization/dehydration tandem reaction in the presence of acetic acid, in good yields and good enantiomeric excesses. The third chapter describes the establishment of new synthetic routes and transformation of cyclohexane derivatives. After a brief review, three distinct enantioselective methodologies are described, the first of which involves the use of organocatalysts and phase transfer catalysts derived from cinchona alkaloids. The cyclohexane derivatives were obtained from the reaction of (E,E)-cinnamylideneacetophenones and malononitrile in good yields but low enantioselectivities regardless of the catalyst used. In order to overcome this problem and since the formation of the cyclohexane derivatives initially involves the in situ formation of the Michael adduct, the second and third synthetic methodologies involve the use of enantiomerically pure Michael adducts prepared in the second chapter. Thus, the reaction of (S,E)-2-(1,5-diaryl-1-oxopent-4-en-3-yl)malononitrile derivatives with (E,E)-cinnamylideneacetophenones in the presence of hydroquinine afforded the desired compounds with excellent enantiomeric excesses. On the other hand, the use of a phase transfer catalyst was not as effective in terms of enantioselectivities in the reaction of (R,E)-1,5-diaryl-3-(nitromethyl)-5-pent-4-en-1-ones with (E,E)-cinnamylideneacetophenones, although the products have been obtained in good yields. The preparation of these derivatives also led to the design of a new methodology for the synthesis of γ-aminobutyric acid analogues (GABA) due to the presence of a nitro group in a gamma position relative to a carboxylic group. However, despite being tested several methodologies, it has not been possible to obtain the desired compounds. The fourth chapter presents a brief review on the natural occurrence, biological activity and synthetic methods of dihydro- and tetrahydropyridine derivatives, as well as a theoretical review about the pericyclic reactions used in the synthesis of the desired compounds. First is described the preparation of N-substituted sulfonylazatrienes by direct condensation of (E,E)-cinnamylideneacetophenone with sulfonamide derivatives. These compounds are subsequently used in the synthesis of 1,2-dihydropyridine derivatives through a 6π-azaelectrocyclization by two different methods: using chiral organocatalysts and using bis-oxazoline metallic complexes. In the synthesis of tetrahydropyridines the N-substituted sulfonylazatrienes are used as dienes and ethoxyethene as dienophile in an inverse electron demand hetero-Diels-Alder reaction also using the bis-oxazoline metallic complexes as catalysts. All the new synthesized compounds were characterized by several analytical techniques, especially by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic studies, including 1H and 13C, two dimensional homonuclear and heteronuclear correlated spectroscopy and nuclear Overhauser effect experiments (NOESY). Mass spectrometry (MS) and elemental analysis or high resolution mass spectrometry (HRMS) were also carried on, as long as possible, for all the new synthesized compounds.

Doutoramento em Química