Estratégias terapêuticas baseadas na modulação da atividade enzimática das caspases

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

A morte celular é um processo geneticamente determinado e importante em organismos multicelulares. Esta pode ocorrer através de vários mecanismos moleculares sendo a apoptose o mais conhecido. Na apoptose, os executores da morte celular são proteínas designadas por caspases. Estas enzimas são endoproteases, mais especificamente proteases de cisteína que atuam a seguir a um resíduo de ácido aspártico. De acordo com a sua função, podem ser classificadas em três grupos: caspases inflamatórias, caspases iniciadoras da apoptose e caspases efetoras da apoptose. Nos últimos anos, vários estudos têm demonstrado a importância da modulação da atividade enzimática das caspases para fisiopatologia celular. Um inibidor ideal de caspases deverá ser altamente seletivo, possuir uma boa biodisponibilidade e ser farmacologicamente ativo. Entre os inibidores das caspases foram descritos inibidores ortostéricos, inibidores alostéricos, inibidores peptidomiméticos, pequenas moléculas inibidoras não peptídicas e inibidores naturais. Em doenças associadas a uma desregulação do processo apoptótico, tais como as doenças oncológicas, as doenças neurodegenerativas ou doenças inflamatórias, a inibição/ativação da apoptose através da modulação da atividade enzimática das caspases representa uma estratégia terapêutica promissora. Este facto tem contribuído para o desenvolvimento da investigação sobre a modulação da actividade enzimática das caspases e, subsequentemente, para a descoberta e caracterização de novas moléculas inibidoras e ativadoras das caspases. O presente trabalho de revisão bibliográfica foi desenvolvido com o objetivo de rever e integrar esta informação. Cell death is a genetically determined process, which is important for multicellular organisms. This process occurs through several molecular mechanisms among which the best known is called apoptosis. In apoptosis the cell death executors are proteins, the caspases. These enzymes are endoproteases, more specifically cysteine proteases that cleave proteins after a residue of aspartic acid. According their function, caspases can be classified into three groups: inflammatory, initiators and effectors of apoptosis. In the last years, several studies have demonstrated the importance of the modulation of the enzymatic activity of caspases for cell pathophysiology. An ideal inhibitor should have high selectivity and bioavailability, and be pharmacologically active in vivo. Several caspase inhibitors have been described including ortosteric inhibitors, allosteric inhibitors, peptidomimetic inhibitors, non-peptide small molecule inhibitors and natural inhibitors. In diseases associated with dysregulation of the apoptotic process, such as oncologic diseases, neurodegenerative diseases or inflammatory diseases, the inhibition/activation of apoptosis through the modulation of the enzymatic activity of the caspases is likely to represent a promising therapeutic approach. This notion led to new research developments on the modulation of capase’s cell activity and, subsequently, to the identification and characterization of novel drugs acting as enzyme inhibitors or activators. The present work reviews the main findings published in the literature about this topic.