Os recetores da melatonina como novos alvos de fármacos antidepressivos

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

A depressão é uma doença altamente complexa, cuja fisiopatologia não se encontra totalmente esclarecida. Das várias teorias debatidas para a base neuroquímica da depressão, a mais aceite é a teoria do deficit de monoaminas a nível cerebral. No entanto, têm surgido evidências de que a alteração dos ritmos circadianos poderá ser um dos principais responsáveis pelo desenvolvimento da patologia depressiva. Esta doença possui um forte impacto económico e social, com elevados gastos para o doente e para o sistema de saúde, afetando não só o doente, mas também quem o rodeia. O tratamento da depressão tem-se baseado em fármacos cujo mecanismo de ação envolve as monoaminas. Contudo, estes antidepressivos provocam muitos efeitos adversos e demoram cerca de oito semanas a iniciar melhoras no estado do doente. Surgiram no mercado, para o tratamento da depressão, os análogos da melatonina, que é responsável pela regulação dos ritmos circadianos. Esta dissertação tem como principais objetivos descrever novos alvos farmacológicos, dentro do sistema da melatonina, com potencial terapêutico no tratamento da depressão. Dentro do grupo dos análogos da melatonina destaca-se a agomelatina, cujo mecanismo de ação duplo (agonismo dos recetores MT1 e MT2 e antagonismo dos recetores 5-HT2C) contribui para a sua eficácia no tratamento da depressão, além de possuir um início de ação rápido e menos efeitos adversos do que outros antidepressivos disponíveis até à sua comercialização. O ramelteão, tasimelteão e TIK-301, outros análogos da melatonina, mostraram-se muito promissores no tratamento de outras patologias, em particular perturbações do sono e do humor. O sistema da melatonina apresenta diversas vantagens como alvo terapêutico, principalmente no tratamento da depressão, quando comparado com outros grupos de antidepressivos habitualmente utilizados. Dado o desenvolvimento recente desta família de fármacos, muitos mais estudos e ensaios clínicos serão necessários para perceber qual será o papel desta nova classe terapêutica no tratamento da depressão e de outras patologias. Depression is a highly complex disease whose pathophysiology is not completely understood. Of the various theories discussed for the neurochemical basis of depression, the most accepted one is the deficit in monoamines in the brain theory. However, there is new evidence that the change in circadian rhythms may be a major contributor to the development of the depressive syndrome. This disease has a strong economic and social impact, with high costs for the patient and the healthcare system, affecting not only the patient but also those around him. Depression’s treatment has been based on drugs whose mechanism of action involves monoamines. However, these antidepressants cause many adverse effects and take about eight weeks to initiate improvements in the patient’s condition. Analogs of melatonin, which is responsible for the regulation of circadian rhythms, have been developed for the treatment of depression. This work’s main objectives are to describe new pharmacological targets within the melatonin system, with therapeutic potential in the treatment of depression. Within the group of melatonin analogues, agomelatine stands out due to its dual mechanism of action (agonism of MT1 and MT2 receptors and antagonism of 5-HT2C receptors), which contributes to its effectiveness in treating depression, as well as having a quick onset of action and less adverse effects than other antidepressants available until its marketing. Ramelteon, tasimelteon and TIK-301, other melatonin analogues, showed great promise in the treatment of other disorders, particularly sleep and mood disturbances. Melatonin’s system has several advantages as a therapeutic target, particularly in the treatment of depression, when compared with commonly used antidepressants. Given the recent development of this family of drugs, many more studies and clinical trials will be necessary to understand what role this new therapeutic class will have in the treatment of depression and other disorders.