Via de sinalização mTOR e efeito dos seus inibidores no tratamento do cancro

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

O cancro é o termo utilizado para referir todos os diferentes tipos de tumores malignos, porém estes podem adotar uma nomenclatura mais específica tendo em conta o local onde se desenvolveram. O cancro é responsável pela morte de quase 8 milhões de pessoas por ano em todo o mundo, número este que tem vindo a aumentar com os anos. Existem inúmeros fatores que podem aumentar o risco de desenvolvimento de um tumor maligno, daí ser extremamente importante, conhece-los para que possam ser evitados e deste modo prevenir o desenvolvimento desta terrível patologia. É neste contexto, que surge o estudo da via de sinalização do mTOR, que se apresenta alterada em mais de 50% dos cancros que surgem na atualidade. A proteína mTOR desempenha um papel crucial nesta via de sinalização sendo responsável pela regulação do crescimento celular e síntese de proteínas. Alterações nesta via estão associadas com a tumorigénese, angiogénese, crescimento do tumor e metastização O mTOR está inserido na via PI3K/AKT/mTOR e divide-se em dois complexos: mTORC1 e mTORC2. A jusante do mTOR encontramos duas proteínas fundamentais, a 4EBP1 e p70S6K1, proteínas envolvidas em processos de proliferação, sobrevivência celular e angiogénese, processos fundamentais no desenvolvimento de mutações que podem conduzir a cancro. A rapamicina foi o primeiro inibidor do mTOR descoberto e aprovado para o tratamento do cancro, no entanto, as suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas pouco favoráveis levaram ao desenvolvimento dos análogos da rapamicina: o temsirolimus e o everolimus são exemplos desta classe de fármacos. Contudo, com o evoluir da investigação foram descobertos mais fármacos com a capacidade de inibir a via do mTOR. Um melhor entendimento do cancro, e desta via de sinalização poderá levar ao desenvolvimento de fármacos mais eficazes e específicos ao tipo de tumor, que usados isolados ou em combinação, podem melhorar a qualidade de vida destes pacientes.

Cancer is the term used when refering to different types of malignant tumors, howewer, they can have a more specific definition given where they developed. Cancer is responsible for the deaths of nearly 8 million people worldwide, and this number tends to increase. There are numerous factors that can increase the risk of developing a malignant tumor, it is extremely important to know them, so they can be avoided and thus prevent the development of this terrible disease. In this context the investigation arises of the mTOR signaling pathway, which is altered in more than 50% of cancers. MTOR protein plays a crucial role in this signaling pathway and is responsible for the regulation of cell growth and protein synthesis. Alterations in this pathway are associated with tumorigenesis, angiogenesis, tumor growth and metastasis. mTOR is inserted into the PI3K/AKT/mTOR pathway and is divided into two complexes: mTORC1 and mTORC2. Downstream of mTOR there are two fundamental proteins, the 4EBP1 and the p70S6K1. These proteins are involved in proliferation, cell survival and angiogenesis, key processes in the development of mutations that can lead to cancer. Rapamycin was the first mTOR inhibitor approved for the treatment of cancer, howewer its poor pharmacokinetic and pharmacodynamic properties led to the development of rapamycin analogues. Temsirolimus and everolimus are examples of this class of drugs. However, with the progress of the investigation there were more drugs discovered with the ability to inhibit the mTOR pathway. A better understanding of cancer, specificly signaling pathway may lead to the development of more effective and targeted drugs, used alone or in combination, to the tumor and thus improve the quality of life of this patients.