Alterações da expressão da proteína PHEX na Hanseníase

A hanseníase é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacteruim leprae, um bacilo intracelular obrigatório, que prolifera principalmente na pele e nos nervos periféricos no interior de células como macrófagos e células de Schwann. A transmissão ocorre por meio das mucosas das vias respiratórias, provavelmente por aerossóis expelidos por indivíduos infectados. O homem é o seu hospedeiro natural sendo a multiplicação do bacilo muito lenta, com um período de geração estimado de 14 dias. Apesar da mínima variação no genoma do M. leprae, a doença é caracterizada por um espectro de formas clínicas bem definido, decorrente da capacidade de resposta imune do hospedeiro. Em pacientes classificados como multibacilares (MB) a doença é disseminada, com inúmeras lesões de pele e proliferação bacilar considerável. Nesses indivíduos ocorre hiporresponsividade celular ao M. leprae. Nas formas paucibacilares (PB), os pacientes apresentam uma ou poucas lesões, a carga bacilar é pequena e, às vezes não observada por meio da baciloscopia tradicional e ocorre resposta imune patógeno-específica. As incapacidades físicas nos pacientes decorrem da neuropatia e osteopatia e podem ser irreversíveis. Essas deformidades podem avançar mesmo após a diminuição da carga bacilar com o final do tratamento poliquimioterápico. A presente tese teve por objetivo estudar as implicações da proteína PHEX nas alterações fisiopatológicas da hanseníase, em especial as alterações ósseas. A proteína PHEX (Phosphate-regulating gene with Homologies to Endopeptidase on the X chromosome) é expressa em várias células humanas e, no primeiro artigo que compõe essa tese, demonstramos que o M.leprae leva à diminuição da expressão de PHEX em linhagens de células de Schwann e osteoblastos humanos. Este efeito foi igualmente causado por outras espécies de micobactérias. No segundo manuscrito ora submetido, observamos que em leucócitos sanguíneos de pacientes hansenianos também ocorreu modulação negativa de PHEX. Este efeito não se relacionou com a capacidade de produção de citocinas inflamatórias frente ao M. leprae in vitro ou com alterações bioquímicas. O efeito inibidor da mineralização ocasionado pela modulação negativa de PHEX talvez contribua para a doença óssea da hanseníase, auxiliando a explicar a capacidade do M. leprae de penetrar e sobreviver no osso.

Leprosy is an infectious disease caused by Mycobacterium leprae, an obligate intracellular bacillus that proliferates at lower temperature-body locals, particularly skin and peripheral nerves, within cells such as macrophages and Schwann cells. It is transmitted by mucosae from airways, probably by aerosol from infected individuals. Human beings are the natural hosts, and bacilli are slowly multiplied, with a 14-day estimate of generation period. In spite of the minimum variation of M. leprae genoma, the disease is characterized by a well-defined spectrum of clinical forms, resulting from host immune response ability. Among multibacillary patients (MB), the disease is disseminated, with a number of skin lesions and a considerable bacillary proliferation. These individuals present cellular hyporresponsiveness to M. leprae. Paucibacillary patients (PB) show either one or a few lesions, the bacillary load is insignificant, being sometimes unlikely to be observed by traditional bacilloscopy, and there occurs a pathogen-specific immune response. The physical disabilities often observed among these patients result from neuropathies and osteopathy, and may be irreversible.Such deformities may progress even after the bacillary load reduction upon completion of multidrug therapy (MDT).This thesis aimed at the study of implications of PHEX protein in leprosy physiopathologic alterations, and particularly in bone alterations. PHEX (Phosphate-regulating gene with Homologies to Endopeptidase on the X chromosome) is expressed in several human cells and, at the first paper encompassed by this thesis, we demonstrated that M. leprae leads to the reduction of PHEX expression in lineages of Schwann cells and human osteoblasts. Such effect was also caused by mycobacteria of other species. At the second manuscript already submitted and under review, we noted that, in blood leukocytes of leprosy patients, there was also a negative modulation of PHEX, and that this effect was neither related to the production of M. leprae-specific inflammatory cytokines in vitro nor to the appearance of biochemical alterations. Therefore, our results suggest that the negative modulation of PHEX may contribute to leprosy bone disease. It appear as a characteristic feature of other mycobacteriosis, and may help to justify their ability to survive and penetrate the bone.