Efeitos tardios no tecido ovariano de ratas Wistar após tratamento com Docetaxel e Ciclofosfamida

O câncer de mama (CM) é o segundo tipo de câncer mais comum no mundo. Sabe-se que a maior incidência de CM ocorre nas mulheres pós-menopausa, entretanto é crescente o número de mulheres jovens acometidas por esta doença. O tratamento do CM pode incluir: quimioterapia, radioterapia e/ou hormonioterapia. A quimioterapia, por se ser um tratamento sistêmico, pode causar importantes efeitos colaterais, entre eles a falência ovariana induzida por quimioterapia (FOIQ). As principais consequências da FOIQ são a infertilidade, além de complicações tardias relacionadas à diminuição do estrogênio, como a osteoporose e doenças cardiovasculares. O regime quimioterápico TC, adota a associação do docetaxel com a ciclofosfamida, como uma opção por fármacos que resultem numa taxa de sobrevida livre do câncer, e menores efeitos colaterais. Este trabalho teve como objetivo estudar os efeitos tardios no ovário causados pelo tratamento com a associação dos quimioterápicos docetaxel e ciclofosfamida (TC), em modelo animal com ratos Wistar. Para verificar o sinergismo desses quimioterápicos e assim analisar o efeito da administração conjunta, ratos Wistar fêmeas foram divididos em dois grupos: um grupo controle e um grupo que recebeu quimioterapia (TC). Os animais foram submetidos a eutanasia cinco meses após o fim do tratamento, e foram recolhidos o plasma e os ovários. Foram observadas alterações importantes. O nível de estradiol no plasma foi significativamente reduzido no grupo de TC em comparação com o grupo controle. Além disso, o número de núcleos apoptóticos foi maior no grupo TC. O papel da resposta inflamatória no desenvolvimento da lesão ovariana foi também investigado, e notou-se um aumento do número de mastócitos, e aumento da expressão de Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α) no grupo TC. O envolvimento de fibrose nesse processo, foi também investigado. Os resultados mostraram que níveis de expressão de Fator de Crescimento Tumoral-β1 (TGF-β1), Colágeno Tipo I (Col-I) e Colágeno Tipo III (Col-III) estavam maiores no grupo TC em comparação com o grupo de controle. A análise ultraestrutural revelou a presença de feixes de colágeno no grupo tratado, e mostrou que a arquitetura do tecido do ovário estava mais desorganizada neste grupo comparado ao grupo controle. Os resultados obtidos neste trabalho indicam que a combinação de ciclofosfamida e docetaxel, um recente regime quimioterápico proposto para o tratamento do CM, pode levar a importantes alterações no ovário. O processo inflamatório, desencadeado pela administração dos quimioterápicos, estimula a apoptose e liberação de TGF-β no estroma ovariano, que induz a produção de matriz extracelular e subsequente, substituição do tecido sadio por tecido fibrótico. A principal consequência deste processo é a diminuição, ou perda, da função ovariana, levando à menopausa precoce e possível infertilidade. É importante compreender os mecanismos envolvidos na infertilidade provocada pelo regime TC, a fim de estudar novos métodos que evitem este efeito indesejável em mulheres submetidas a tratamento do CM.

Breast cancer (BC) is the second most common cancer worldwide. It is known that the highest incidence of BC occurs in postmenopausal women, however an increasing number of young women have been affected by this disease. CM treatment may include: chemotherapy, radiotherapy and/or hormonotherapy. Chemotherapy is a systemic treatment that can cause significant side effects, including the ovarian failure induced by chemotherapy (CIOF). The main consequences of CIOF are infertility, and late complications related to the reduction of estrogen, such as osteoporosis and cardiovascular disease. The chemotherapy regimen TC, adopts the combination of docetaxel with cyclophosphamide as an option by drugs that result in rate of survival free cancer, and fewer side effects. This study aimed to determine the late effects in the ovary caused by the treatment with the combination of two chemotherapy agents: docetaxel and cyclophosphamide (TC), using an animal model with Wistar rats. To check the synergism of these chemotherapy agents and thus analyze the effect of co-administration, Wistar female rats were divided into two groups: a control group and a TC group. They were subjected to euthanasia five months after the end of treatment, and their plasma and ovaries were collected. Important alterations were noted. The plasma estradiol level was significantly reduced in the TC group compared with the control group. Additionally, the number of apoptotic nuclei was higher in the TC group. The role of the inflammatory response in the development of ovarian damage was investigated, and we found an increased number of mast cells and increased expression of Tumor necrosis fator-α (TNF-α) in the TC group. The involvement of fibrosis was also investigated. The results showed that the TC group had increased expression levels of Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Collagen Type I (col-I) and Collagen Type III (col-III) compared with the control group. Ultrastructural analysis revealed the presence of collagen bundles in the treated group and showed that the ovarian tissue architecture was more disorganized in this group than in the control group. The results of this study indicate that the combination of cyclophosphamide and docetaxel, a recent proposed chemotherapy regimen for the treatment of CM can lead to significant changes in the ovary. The inflammatory process, triggered by the administration of chemotherapy, stimulates apoptosis and release of TGF- β1 in ovarian stroma, which induces extracellular matrix production, and subsequent, replacement of healthy tissue by fibrous tissue. The main consequence of this process is the reduction or loss of ovarian function, leading to early menopause and possible infertility. It is important to understand the mechanisms involved in the infertility provoked by the TC treatment, in order to study new methods which avoid this undesirable effect on women submitted to BC treatment.