Efeitos comportamentais e endócrinos do tratamento com a vareniclina em um modelo experimental de exposição à nicotina durante a adolescência

A nicotina é considerada o principal componente psicoativo do tabaco e esta induz seus efeitos farmacológicos centrais atuando em receptores nicotínicos colinérgicos (nAChRs). A maturação dos sistemas colinérgicos é consolidada durante o período da periadolescência, o que sugere que o cérebro do adolescente é vulnerável aos efeitos de estimulantes colinérgicos. Dados os efeitos deletérios do consumo de tabaco, incluindo a dependência, têm sido desenvolvidas estratégias terapêuticas para facilitar a interrupção do uso. A mais recente é o uso da vareniclina, um agonista parcial dos nAChRs α4β2. Pouco se sabe sobre os efeitos da exposição à nicotina na adolescência e menos ainda dos efeitos de curto e longo prazos dos tratamentos disponíveis para a reversão da dependência ainda durante este período. Neste sentido, os objetivos desse trabalho foram o de estudar os comportamentos associados à ansiedade e busca por novos estímulos e a função adrenal em animais expostos à fumaça do cigarro durante a adolescência e subsequentemente tratados com procedimento para reversão de dependência à nicotina. Esse estudo utilizou 150 camundongos Suíços adolescentes (de ambos os sexos). Os animais foram expostos à solução aquosa de nicotina (50g/ml - NIC) ou de sacarina (2% - SAC) v.o. do 30o dia de vida pós-natal (PN) à PN45 e submetidos aos seguintes tratamentos por gavagem de PN45 à PN56: 1) vareniclina (0,1 ou 1,0 mg/kg/dia, VAR1 e VAR2 respectivamente); 2) veículo (VEH); 3) nicotina na dose utilizada entre PN30 e PN45 (NIC). Sete grupos experimentais foram utilizados: SACVEH, SACVAR1, SACVAR2, NICVEH, NICVAR1, NICVAR2 e NICNIC. Em PN55, os animais foram submetidos ao teste do labirinto em cruz elevado (LCE) por 5 min, e duas depois ao teste do campo vazado (CV) também por 5 min. Os tecidos coletados em PN56 (após o sacrifício dos animais) foram: adrenal esquerda para a verificação do conteúdo de catecolaminas, adrenal direita para avaliação da expressão da tirosina hidroxilase e soro para a dosagem de corticosterona. Os nossos resultados demonstraram que no final da vigência do tratamento não foram encontradas diferenças entre os grupos no comportamentos associados à ansiedade do LCE e nos associados à busca por novos estímulos no CV. Por outro lado, a análise do número de orifícios explorados no centro do CV, também utilizado como medida de ansiedade, sugerem que a vareniclina por si só e a exposição continuada à nicotina são ansiogênicas mas que que o tratamento com vareniclina após a exposição à nicotina mantém os resultados dentro da normalidade. Do ponto de vista endócrino, o conteúdo adrenal de catecolaminas foi corrigido pelo tratamento com vareniclina, os níveis séricos de corticosterona foram aumentados pela exposição à nicotina enquanto o tratamento com vareniclina aumentou a expressão de tirosina hidroxilase. Nosso estudo indica que, no final da vigência do tratamento, tanto aspectos comportamentais como endócrinos estão significativamente afetados em nosso modelo de exposição à nicotina durante a adolescência e tratamento subsequente com vareniclina. Estudos futuros deverão avaliar estes parâmetros em períodos posteriores, com o objetivo de verificar se as alterações observadas persistem na vida adulta.

Nicotine is considered the main psicoactive component of tobacco and it induce its central pharmacological effects by acting on cholinergic nicotinic receptors (nAChRs). The maturation of the cholinergic system is consolidated during the periadolescent period, which suggests that the adolescent brain is vulnerable to the effects of cholinergic stimulants. Considering the deleterious effects of tobacco consumption, including addiction, several therapeutic strategies are being developed to aid in the interruption of consumption. Varenicline treatment, a partial agonist of the α4β2 nAChRs is one of the most recent ones. Little is known regarding the effects of nicotine exposure during adolescence and even less is known regarding the short and long term effects of the available treatments for addiction during this period. In this sense, the aim of the present work is to study the behaviors associated with anxiety and novelty seeking, as well as adrenal function, in animals exposed to nicotine during adolescence and subsequently treated with a procedure to cure addiction to nicotine. This study used 150 adolescent Swiss mice of both sexes. The animals were exposed (orally) to a nicotine (50g/ml - NIC) solution or to a saccharine (2% - SAC) solution from the 30th postnatal day (PN) to PN45 and then treated by gavage with one of the following substances from PN45 to PN56: 1) vareniclina (0.1 or 1.0 mg/kg/day - VAR1 and VAR2 respectively); 2) vehicle (VEH); 3) nicotine (using the dose previously used from PN30 to PN45 - NIC). Seven experimental groups were used: SACVEH, SACVAR1, SACVAR2, NICVEH, NICVAR1, NICVAR2 and NICNIC. On PN55, the animals were tested in the elevated plus maze (EPM) for 5 min and, 2 h later, they were tested for 5 min on the hole board arena (HB). The tissue samples collected on PN56 (after the animals sacrifice) were: left adrenal gland for the analysis of catecholamine content; right adrenal gland for the analysis of tyrosine hidroxilase expression; serum for the analysis of corticosterone concentration. Our results show that by the end of the treatment no differences were observed between groups regarding behaviors associated with anxiety in the EPM and those associated with novelty-seeking in the HB. Conversely, the analysis of the number of explored holes on the center of the HB, also used as a measure of anxiety, suggest that varenicline by itself and the continued exposure to nicotine are anxiogenic but that varenicline treatment following nicotine exposure keeps results within normal levels. Regarding the endocrine system, the catecholamine adrenal content was corrected by varenicline treatment, the serum corticosterone levels were increased by nicotine exposure and the tyrosine hidroxilase expression was increased by varenicline treatment. Our study indicates that, by the end of the treatment, behavioral as well as endocrine parameters were affected in our model of nicotine exposure during adolescence and subsequent varenicline treatment. Further studies will have to address this parameters in later periods with then aim of verifying whether the observed alterations persist up to adulthood.