Efeito da terapia farmacológica anti-hipertensiva sobre densidade capilar e função endotelial microcirculatória

Hipertensos têm rarefação capilar e disfunção endotelial microcirculatória, tornando-se mais vulneráveis a lesões em órgãos-alvo. O estudo buscou avaliar o efeito de seis meses de tratamento farmacológico sobre densidade capilar e reatividade microvascular a estímulos fisiológicos e farmacológicos em hipertensos de baixo risco cardiovascular. Secundariamente testou-se a existência de diversidade nas respostas a diferentes estratégias anti-hipertensivas. Foram recrutados 44 pacientes, com 46,71,3 anos e 20 normotensos com 48,01,6 anos. Avaliaram-se dados antropométricos e laboratoriais e dosaram-se no soro o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), receptor Flt-1 para VEGF e óxido nítrico (NO). A contagem capilar foi por microscopia intravital, captando-se imagens da microcirculação no dorso da falange do dedo médio e contando os capilares com programa específico. Repetia-se o procedimento após hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO) para avaliar o recrutamento capilar. A reatividade vascular foi testada por fluxometria Laser Doppler, iontoforese de acetilcolina (Ach), HRPO e hiperemia térmica local (HTL). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para dois grupos de tratamento: succinato de metoprolol titulado a 100 mg diários ou olmesartana medoxomila titulada a 40 mg diários, empregando-se, se necessário, a hidroclorotiazida. Os controles seguiram o mesmo protocolo inicial e após seis meses todos os testes foram repetidos nos hipertensos. As variáveis clínicas e laboratoriais basais eram semelhantes em comparação aos controles e entre os dois grupos de tratamento. Após seis meses, havia pequenas diferenças entre os grupos na relação cintura-quadril e HDL. A densidade capilar antes do tratamento era significativamente menor que no grupo controle (71,31,5 vs 80,61,8 cap/mm2 p<0,001 e HRPO 71,71,5 vs 79,52,6 cap/mm2 p<0,05) e, com o tratamento, aumentou para 75,41,1 cap/mm2 (p<0,01) no estado basal e para 76,81,1 cap/mm2 à HRPO (p<0,05). À reatividade vascular, a condutância vascular cutânea (CVC) em unidades de perfusão (UP)/mmHg era similar à HTL nos controles e hipertensos e aumentou com o tratamento nos dois subgrupos (metoprolol:1,730,2 a 1,900,2 p<0,001 e olmesartana:1,490,1 a 1,870,1 p<0,001). A CVC máxima à HRPO era menor nos hipertensos: 0,30(0,22-0,39) que nos controles: 0,39(0,31-0,49) com p<0,001. Após tratamento, aumentou para 0,41(0,29-0,51) com p<0,001. O aumento foi significativo apenas no grupo olmesartana (0,290,02 a 0,420,04 p<0,001). A diferença entre o tempo para atingir o fluxo máximo à HRPO aumentou no grupo metoprolol após tratamento 3,0 (-0,3 a 8,8) segundos versus olmesartana 0,4 (-2,1 a 2,4) segundos p<0,001. À iontoforese, a área sob a curva de fluxo (AUC) era similar nos grupos e aumentou com o tratamento, de 6087(3857-9137) para 7296(5577-10921) UP/s p=0,04. O VEGF e receptor não diferiam dos controles nem sofreram variações. A concentração de NO era maior nos hipertensos que nos controles: 64,9 (46,8-117,6) vs 50,7 (42-57,5) M/dl p=0,02 e não variou com tratamento. Em conclusão, hipertensos de baixo risco têm menor densidade e menor recrutamento capilar e ambos aumentam com tratamento. Apresentam também disfunção endotelial microcirculatória que melhora com a terapia.

Capillary rarefaction and microcirculatory endothelial dysfunction are hallmarks of hypertension, rendering patients vulnerable to target organ lesions. The study aimed at assessing the effect of a six-month treatment period upon capillary density and microvascular reactivity to physiological and pharmacological stimuli. In addition, two different treatment strategies were tested for possible differences between effects upon those variables. A total of 44 patients were recruited, mean age 46.71.3 years and 20 normotensive individuals served as controls, mean age 48.01.6 years. Anthropometrical and laboratory data were collected, as well as plasma levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), its receptor Flt-1 and nitric oxide (NO). Capillary density was obtained by intra-vital microscopy of the dorsum of the middle phalanx before and after post-occlusive reactive hyperemia (PORH). Capillary loops were counted by a semi-automated software. Microvascular reactivity was tested by laser Doppler flowmetry (LDF), and the challenges consisted of acetylcholine iontophoresis, local thermal hyperemia (LTH) and PORH. Patients were randomly allocated to either one of two treatment arms: metoprolol succinate uptitrated to 100 mg daily or olmesartan medoxomil uptitrated to 40 mg daily, with addition of hydrochlorothiazide if necessary. Controls underwent the same initial protocol and all tests were repeated in patients after six months. Baseline clinical and laboratory parameters were similar between patients and controls and between the two treatment groups. After six months there were slight, although significant, differences between the two groups in waist/hip ratio and HDL-cholesterol. In the whole cohort, pretreatment capillary density was significantly reduced compared to controls (71.31.5 vs 80.61.8 cap/mm2 p<0.001 and PORH 71.71.5 vs 79.52.6 cap/mm2 p<0.05). After treatment it increased to 75.41.1 cap/mm2 (p<0.01) at rest and 76.81,1 cap/mm2 during PORH. During LTH, cutaneous vascular conductance (CVC) in perfusion units (PU)/ mmHg was similar in patients and controls and increased significantly in both subgroups (metoprolol: from 1.730.2 to 1.900.2 p<0,001 and olmesartan: from 1.490.1 to 1.870.1 p<0.001). Maximal CVC during PORH was reduced in hypertensive patients: 0.30 (0.22-0.39) compared to controls: 0.39(0.31-0.49) with p<0.001. After therapy it increased to 0.41(0.29-0.51) with p<0.001. The change was significant only for the olmesartan subgroup (from 0.290.02 to 0.420.04 p<0.001). After treatment, the difference in time spent to reach peak flow during PORH inreased significantly in patients taking metoprolol but not in those taking olmesartan: -3.0 (-8.8 to 0.2) and 0.4 (-2.1 to 2.4) seconds after vs before, respectively p<0,001. Area under the Ach iontophoresis flow curve (AUC) was similar in controls and hypertensive patients, and increased after treatment, from 6087 (3857-9137) to 7296 (5577-10921) PU/s p=0.04. VEGF and Flt-1 receptor were similar among all groups and did not change with treatment. NO levels were higher in hypertensive individuals than in controls: 64.9 (46.8-117.6) vs 50.7 (42.0-57.5) M/dl p=0.02 and did not change with treatment. In conclusion, low-risk hypertensive patients show reduced capillary density/recruitment, and endothelial microvascular dysfunction. Both improve with treatment