Rastreamento de mutações no gene GBA como fator de risco ao desenvolvimento da doença de Parkinson na população brasileira

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente, depois da doença de Alzheimer, com uma incidência de aproximadamente 3,3% na população brasileira acima dos 60 anos. Ela é caracterizada por uma perda dos neurônios dopaminérgicos da parte compacta da substância negra e pela presença de inclusões protéicas intracelulares denominadas corpúsculos de Lewy nos neurônios sobreviventes. A DP tem uma etiologia complexa que envolve interações genes-ambiente e múltiplos genes de susceptibilidade. Nesse contexto, mutações de perda de função no gene da glicocerebrosidase (GBA) têm sido bem validadas como importantes fatores de risco para a DP. Esse gene está localizado na região 1q21 e compreende 11 exons que codificam a enzima lisossômica glicocerebrosidase. O principal objetivo deste estudo foi investigar se alterações no gene GBA constituem um fator de predisposição para o desenvolvimento da DP na população brasileira. Para isso, um grupo de 126 pacientes brasileiros, não-aparentados, com DP (24 casos familiares e 102 isolados; idade média 66,4 11,4) foram analisados para mutações no GBA através do seqüenciamento completo de todos os exons e alguns íntrons. Sete alterações e um alelo recombinante, anteriormente encontrados em pacientes com a DP analisados em outros estudos, foram detectados (K(-)27R, IVS2+1G>A, N370S, L444P, T369M, A456P, E326K e RecNciI), assim como, uma variante nunca antes identificada associada à DP (G325G) e uma nova mutação (W378C), num total de 18 pacientes (14,3%). Além disso, foram encontradas três alterações intrônicas (c.454+47G>A, c.589-86A>G e c.1225-34C>A), que constam do banco de SNPs, entretanto, não foram associadas a nenhuma doença. Dentre todas as variantes identificadas, três são comprovadamente patogênicas (IVS2+1G>A, L444P e N370S) e foram encontradas em 5,5% da amostra, não sendo detectadas na amostra controle, indicando uma freqüência significativamente alta dessas mutações em pacientes com DP quando comparadas aos controles (P=0,0033). Esses resultados reforçam a associação entre o gene GBA e a DP na população brasileira, além de apoiar a hipótese de que alterações nesse gene representam um importante fator de susceptibilidade ao desenvolvimento da DP

Parkinsons disease is the second most common neurodegenerative disorder, after Alzheimers disease, with an incidence of 3.3% in Brazilian population over the age of 60 years. Its characterized by the degeneration of dopaminergic neurons within the substantia nigra pars compacta and the presence of intracellular protein inclusions called Lewy bodies in the surviving neurons. PD has a complex etiology which may involve gene-environment interactions and multiple susceptibility genes. In this context, loss-of-function mutations in the glucocerebrosidase gene (GBA) have been well-validated as important susceptibility factors for PD. This gene is located on 1q21 and comprises 11 exons that encode them lysosomal enzyme glucocerebrosidase. The main objective of our study was to investigate if alterations in the GBA gene constitute a predisposing factor for the development of PD in the Brazilian population. For this, a Brazilian cohort of 126 unrelated PD patients (24 familial and 102 sporadic cases; mean age: 66.4 11.4) were screened for GBA mutations by complete sequencing of the genes exons and some introns. Seven alterations and one recombinant allele, previously found in PD patients performed in other studies, were detected (K(-)27R, IVS2+1G>A, N370S, L444P, T369M, A456P, E326K e RecNciI), as well as, a variant never identified in PD patients (G325G) and one newly identified variant (W378C), in a total of 18 patients (14.3%). In addition, were found three intronic changes (c.454 +47 G>A, c.589- 86A>G and c.1225-34C>A), which are present in the database of SNPs, however, were not associated with any disease. Among all the variants identified, three are proven pathogenic (IVS2 +1 G>A, N370S and L444P) and were found in 5.5% of the sample and not detected in the control sample, indicating a significantly higher frequency of these mutations in patients with PD compared to controls (P = 0.0033). Our results, have strengthened the association between the GBA gene and PD in the Brazilian population, in addition to support the hypothesis that alterations in this gene represent a significant genetic susceptibility factor for the development of PD