HDL subspecies : association with low HDL-C, obesity, and metabolic syndrome

AIMS An independent, powerful coronary heart disease (CHD) predictor is a low level of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). Discoidal preβ-HDL particles and large HDL2 particles are the primary cholesterol acceptors in reverse cholesterol transport, a key anti-atherogenic HDL mechanism. The quality of HDL subspecies may provide better markers of HDL functionality than does HDL-C alone. We aimed I) to study whether alterations in the HDL subspecies profile exist in low-HDL-C subjects II) to explore the relationship of any changes in HDL subspecies profile in relation to atherosclerosis and metabolic syndrome; III) to elucidate the impact of genetics and acquired obesity on HDL subspecies distribution. SUBJECTS The study consisted of 3 cohorts: A) Finnish families with low HDL-C and premature CHD (Study I: 67 subjects with familial low HDL-C and 64 controls; Study II: 83 subjects with familial low HDL-C, 65 family members with normal HDL-C, and 133 controls); B) a cohort of 113 low- and 133 high-HDL-C subjects from the Health 2000 Health Examination Survey carried out in Finland (Study III); and C) a Finnish cohort of healthy young adult twins (52 monozygotic and 89 dizygotic pairs) (Study IV). RESULTS AND CONCLUSIONS The subjects with familial low HDL-C had a lower preβ-HDL concentration than did controls, and the low-HDL-C subjects displayed a dramatic reduction (50-70%) in the proportion of large HDL2b particles. The subjects with familial low HDL-C had increased carotid atherosclerosis measured as intima-media-thickness (IMT), and HDL2b particles correlated negatively with IMT. The reduction in both key cholesterol acceptors, preβ-HDL and HDL2 particles, supports the concept of impaired reverse cholesterol transport contributing to the higher CHD risk in low-HDL-C subjects. The family members with normal HDL-C and the young adult twins with acquired obesity showed a reduction in large HDL2 particles and an increase in small HDL3 particles, which may be the first changes leading to the lowering of HDL-C. The low-HDL-C subjects had a higher serum apolipoprotein E (apoE) concentration, which correlated positively with the metabolic syndrome components (waist circumference, TG, and glucose), highlighting the need for a better understanding of apoE metabolism in human atherosclerosis. In the twin study, the increase in small HDL3b particles was associated with obesity independent of genetic effects. The heritability estimate, of 73% for HDL-C and 46 to 63% for HDL subspecies, however, demonstrated a strong genetic influence. These results suggest that the relationship between obesity and lipoproteins depends on different elements in each subject. Finally, instead of merely elevating HDL-C, large HDL2 particles and discoidal preβ-HDL particles may provide beneficial targets for HDL-targeted therapy.

Pieni HDL-kolesterolin määrä on sepelvaltimotaudin vaaratekijä. Monimuotoiset HDL-hiukkaset suojaavat verisuonia mm. kuljettaen ylimääräistä kolesterolia soluista maksaan. HDL-hiukkasten jakauma ja laatu saattavat vaikuttaa siihen, miten hyvin HDL-hiukkaset suojaavat sepelvaltimotaudilta. Tämän tutkimuksen tavoitteet olivat selvittää I) onko henkilöillä, joilla on matala HDL-kolesterolin pitoisuus, muutoksia HDL-hiukkasten jakaumassa, II) liittyvätkö mahdolliset muutokset valtimonkovettumatautiin ja metaboliseen oireyhtymään, III) perimän ja ylipainon vaikutus HDL-hiukkasten jakaumaan. Tutkimus koostui kolmesta kohortista: A) suomalaisista perheistä, joissa esiintyy matalaa HDL-kolesterolin pitoisuutta ja sepelvaltimotautia varhaisella iällä (osatutkimus I: 67 perheenjäsentä, joilla on matala HDL-kolesterolin pitoisuus sekä 64 tervettä verrokkia, osatutkimus II: 83 perheenjäsentä, joilla on matala HDL-kolesterolin pitoisuus, 65 perheenjäsentä, joilla on normaali HDL-kolesterolin pitoisuus, sekä 133 tervettä verrokkia), B) suomalaisesta Terveys 2000 tutkimuksesta (113 henkilöä, joilla on matala HDL-kolesterolin pitoisuus ja 133 henkilöä, joilla on korkea HDL-kolesterolin pitoisuus), C) suomalaisista, nuorista aikuisista kaksosista (52 identtistä ja 89 epäidenttistä paria). Tutkimuksessa todettiin, että henkilöillä, joilla on perinnöllinen matala HDL-kolesterolin pitoisuus, on verrokkeihin nähden pienempi kiekkomaisten preβ-HDL-hiukkasten pitoisuus. Isojen, pyöreiden HDL2b-hiukkasten suhteellinen määrä oli huomattavasti pienentynyt (50-70%) ja pienten HDL3-hiukkasten osuus suurentunut henkilöillä, joilla on matala HDL-kolesterolin pitoisuus. Henkilöillä, joilla on perinnöllinen matala HDL-kolesterolin pitoisuus, kaulavaltimoiden seinämät olivat paksuuntuneet heijastaen heidän sepelvaltimotautiriskiään. HDL2b-hiukkasten osuus oli käänteisesti yhteydessä kaulavaltimoiden seinämäpaksuuteen. HDL2b- ja preβ-HDL-hiukkaset ovat ensisijaisia kolesterolin vastaanottajia soluista maksaan. Tulos niiden vähentymisestä tukee käsitystä siitä, että henkilöillä, joilla on matala HDL-kolesterolin pitoisuus, kolesterolin kuljetus soluista maksaan on heikentynyt johtaen suurentuneeseen sepelvaltimotaudin riskiin. Myös perheenjäsenillä, joilla HDL-kolesterolin pitoisuus oli normaali, HDL2b-hiukkasten osuus oli pienentynyt ja HDL3-hiukkasten osuus suurentunut verrokkeihin nähden. Samanlainen muutos HDL-hiukkasten jakaumassa nähtiin ylipainoisilla, nuorilla aikuisilla kaksosilla normaalipainoisiin kaksosiin nähden. HDL2-hiukkasten osuuden vähenemä saattaakin olla ensimmäinen muutos, joka johtaa HDL-kolesterolin pitoisuuden pienenemiseen. Kaksostutkimuksessa havaittiin, että sekä ylipaino että perinnölliset tekijät vaikuttavat HDL-hiukkasten jakaumaan. Terveys 2000 tutkimuksessa matalan HDL-kolesterolin pitoisuuden henkilöillä seerumin kohonnut apolipoproteiini E:n (apoE) pitoisuus oli yhteydessä metabolisen oireyhtymään (suurentuneeseen vyötärönympäryyteen, triglyseridipitoisuuteen ja verensokeriin). Lisäksi HDL-hiukkasten apoE-jakauma oli heillä muuntunut. Tulos valotti aiemmin niukasti tunnettua apoE:n roolia HDL:n aineenvaihdunnassa. Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että uusia HDL-kolesteroliin vaikuttavia lääkehoitoja kehitettäessä on tärkeää ottaa huomioon niiden vaikutus HDL-hiukkasten jakaumaan.