Mesoporous silica- and silicon-based materials as carriers for poorly water soluble drugs

New chemical entities with unfavorable water solubility properties are continuously emerging in drug discovery. Without pharmaceutical manipulations inefficient concentrations of these drugs in the systemic circulation are probable. Typically, in order to be absorbed from the gastrointestinal tract, the drug has to be dissolved. Several methods have been developed to improve the dissolution of poorly soluble drugs. In this study, the applicability of different types of mesoporous (pore diameters between 2 and 50 nm) silicon- and silica-based materials as pharmaceutical carriers for poorly water soluble drugs was evaluated. Thermally oxidized and carbonized mesoporous silicon materials, ordered mesoporous silicas MCM-41 and SBA-15, and non-treated mesoporous silicon and silica gel were assessed in the experiments. The characteristic properties of these materials are the narrow pore diameters and the large surface areas up to over 900 m²/g. Loading of poorly water soluble drugs into these pores restricts their crystallization, and thus, improves drug dissolution from the materials as compared to the bulk drug molecules. In addition, the wide surface area provides possibilities for interactions between the loaded substance and the carrier particle, allowing the stabilization of the system. Ibuprofen, indomethacin and furosemide were selected as poorly soluble model drugs in this study. Their solubilities are strongly pH-dependent and the poorest (< 100 µg/ml) at low pH values. The pharmaceutical performance of the studied materials was evaluated by several methods. In this work, drug loading was performed successfully using rotavapor and fluid bed equipment in a larger scale and in a more efficient manner than with the commonly used immersion methods. It was shown that several carrier particle properties, in particular the pore diameter, affect the loading efficiency (typically ~25-40 w-%) and the release rate of the drug from the mesoporous carriers. A wide pore diameter provided easier loading and faster release of the drug. The ordering and length of the pores also affected the efficiency of the drug diffusion. However, these properties can also compensate the effects of each other. The surface treatment of porous silicon was important in stabilizing the system, as the non-treated mesoporous silicon was easily oxidized at room temperature. Different surface chemical treatments changed the hydrophilicity of the porous silicon materials and also the potential interactions between the loaded drug and the particle, which further affected the drug release properties. In all of the studies, it was demonstrated that loading into mesoporous silicon and silica materials improved the dissolution of the poorly soluble drugs as compared to the corresponding bulk compounds (e.g. after 30 min ~2-7 times more drug was dissolved depending on the materials). The release profile of the loaded substances remained similar also after 3 months of storage at 30°C/56% RH. The thermally carbonized mesoporous silicon did not compromise the Caco-2 monolayer integrity in the permeation studies and improved drug permeability was observed. The loaded mesoporous silica materials were also successfully compressed into tablets without compromising their characteristic structural and drug releasing properties. The results of this research indicated that mesoporous silicon/silica-based materials are promising materials to improve the dissolution of poorly water soluble drugs. Their feasibility in pharmaceutical laboratory scale processes was also confirmed in this thesis.

Lääkekehityksessä tuotetaan uusia lääkeainekandidaatteja yhä enemmän ja nopeammin. Lääkeaineen on tyypillisesti oltava liuenneessa muodossa, jotta se voi imeytyä ruuansulatuskanavasta. Uusien lääkeainekandidaattien vesiliukoisuusominaisuudet ovat usein heikkoja. Tämän vuoksi liukoisuusominaisuuksia on usein parannettava farmaseuttisin keinoin, jotta saavutetaan haluttu hoitovaikutus. Lääkeaineiden vesiliukoisuuden parantamiseksi on kehitetty useita eri menetelmiä. Tässä tutkimuksessa arvioitiin erilaisten pii- ja piidioksidipohjaisten huokoisten partikkelien soveltuvuutta niukkaliukoisten lääkeaineiden kantajiksi. Näille materiaaleille tyypillisiä ominaisuuksia ovat huokosten kapea halkaisija 2-50 nm välillä sekä suuri, jopa yli 900 m²/g, pinta-ala. Tutkitut materiaalit erosivat toisistaan pintakäsittelyjen sekä huokosten koon ja järjestäytymisen suhteen. Kun niukkaliukoinen lääkeaine ladataan tällaisen partikkelin sisään, huokosten seinämät estävät lääkeaineen järjestäytymistä. Epäjärjestäytyneessä muodossa lääkeaine liukenee nopeammin kuin kiteeksi järjestäytyneessä muodossa. Lisäksi ladattu lääkeaine voi olla vuorovaikutuksessa partikkelin pinnan kanssa, joka osaltaan edesauttaa kokonaisuuden vakautta. Tutkittujen materiaalien farmaseuttista soveltuvuutta arvioitiin eri tavoin. Lääkeaine ladataan partikkeleihin yleisesti tavalla, joka vaatii ylimääriä lääkeainetta. Tässä tutkimuksessa lataus tehtiin onnistuneesti pyöröhaihduttimessa ja leijupedissä tehokkaammin, ilman lääkeaineylimäärää ja isommassa mittakaavassa kuin aiemmin yleisesti käytetyillä menetelmillä. Osoitettiin, että useat partikkelin ominaisuudet, erityisesti huokosen halkaisija, vaikuttavat lääkeaineen latautumiseen ja vapautumiseen huokosista. Iso huokosen halkaisija helpotti lääkeaineen kulkeutumista partikkeliin ja vapautumista sieltä. Myös huokosten järjestyksellä ja pituudella oli merkitystä, mutta ominaisuudet myös tasapainottivat toistensa vaikutuksia. Piipohjaisten materiaalien pintakäsittely oli tärkeää, sillä käsittelemättömän partikkelin pinta muuttui säilytyksen aikana. Pintakäsittely vaikutti materiaalien vuorovaikutukseen veden kanssa ja myös mahdollisiin vuorovaikutuksiin partikkelin pinnan ja lääkeaineen välillä, jotka osaltaan vaikuttivat lääkeaineen vapautumiseen. Kaikissa kokeissa osoitettiin, että lääkeaineen lataaminen huokoisiin pii- tai piidioksidimateriaaleihin paransi sen liukoisuusnopeutta verrattuna vapaaseen lääkeaineeseen (esim. 30 minuutin kuluttua lääkeainetta oli liuennut ~2-7 kertaa enemmän materiaalista riippuen). Vapautuminen pysyi samantyyppisenä myös säilytyksen jälkeen. Erääseen piipartikkelityyppiin ladatun lääkeaineen kulkeutumista tutkittiin suoliston solukalvoa mallintavan Caco-2 solukalvon läpi. Solukalvon ei todettu vahingoittuneen partikkelien vaikutuksesta ja partikkelista vapautunut lääkeaine läpäisi solukalvon paremmin kuin vertailuliuos. Lääkeaineella ladattuja piidioksidipartikkeleita puristettiin onnistuneesti tableteiksi menettämättä niiden toiminnallisuutta tai luonteenomaisia rakenteellisia ja lääkeainetta vapauttavia ominaisuuksia. Huokoiset pii- ja piidioksidipohjaiset materiaalit osoittautuivat lupaaviksi materiaaleiksi parantamaan niukkaliukoisten lääkeaineiden vesiliukoisuutta. Myös materiaalien soveltuvuus farmaseuttisiin laboratoriomittakaavan prosesseihin vahvistettiin tässä väitöstutkimuksessa.