Mother-Infant Antibodies to Pneumococcal Polysaccharides and Proteins : Transfer and Persistence of Maternal Antibodies and Development of Vaccine-Induced and Naturally Acquired Antibodies in Infants

Symptomless nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) is very common in young children. Occasionally the carriage proceeds into mild mucosal diseases, such as sinusitis or acute otitis media, or into serious life-threatening diseases, such as pneumonia, sepsis or meningitis. Each year, up to one million children less than five years of age worldwide die of invasive pneumococcal diseases (IPD). Especially in the low-income countries IPD is a leading health problem in infants; 75% of all IPD cases occur before one year of age. This stresses the need of increased protection against pneumococcus in infancy. Anti-pneumococcal antibodies form an important component in the defence against pneumococcal infection. Maternal immunisation and early infant immunisation are two possible ways by which potentially protective antibody concentrations against pneumococci could be achieved in early infancy. The aim of this thesis is to increase the knowledge of antibody mediated protection against pneumococcal disease in infants and young children. We investigated the transfer of maternal anti-pneumococcal antibodies from Filipino mothers to their infants, the persistence of the transferred antibodies in the infants, the immunogenicity of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV) in infants and the response of the children to a second dose of PPV at three years of age. We also investigated the development of antibodies to pneumococcal protein antigens in relation to culture-confirmed pneumococcal carriage in infants. Serum samples were collected from the mothers, the umbilical cords and from the infants at young age as well as at three years of age. The samples were used to determine the antibody concentrations to pneumococcal serotypes 1, 5, 6B, 14, 18C and 19F, as well as to the pneumococcal proteins PspA, PsaA, Ply, PspC, PhtD, PhtDC and LytC by the enzyme immunoassay. The findings of the present study confirm previously obtained results and add to the global knowledge of responses to PPV in young children. Immunising pregnant women with PPV provides the infants with increased concentrations of pneumococcal polysaccharide antibodies. Of the six serotypes examined, serotypes 1 and 5 were immunogenic already in infants. At three years of age, the children responded well to the second dose of PPV suggesting that maternal and early infant immunisations might not induce hyporesponsiveness to polysaccharide antigens after subsequent immunisations. The anti-protein antibody findings provide useful information for the development of pneumococcal protein vaccines. All six proteins studied were immunogenic in infancy and the development of anti-protein antibodies started early in life in relation to pneumococcal carriage.

Pikkulapsien oireeton Streptococcus pneumoniae bakteerin eli pneumokokin nenänielukantajuus on hyvin yleistä. Joskus pneumokokin nenänielukantajuus voi edetä lieväksi limakalvoihin rajoittuvaksi tulehdukseksi kuten esimerkiksi poskiontelon- tai välikorvantulehdukseksi, toisinaan vakavaksi henkeä uhkaavaksi taudiksi kuten keuhkokuumeeksi, verenmyrkytykseksi tai aivokalvontulehdukseksi. Maailmassa joka vuosi jopa miljoona lasta kuolee pneumokokin aiheuttamaan vakavaan tautiin. Varsinkin matalan tulotason maissa vakavat pneumokokkitaudit ovat imeväisikäisten merkittävä ongelma; 75% kaikista pneumokokin aiheuttamista vakavista taudeista esiintyy alle vuoden ikäisissä. Tämä korostaa tarvetta suojata imeväisikäisiä paremmin pneumokokkitauteja vastaan. Pneumokokkivasta-aineet ovat tärkeä osa elimistömme puolustusmekanismeja pneumokokki-infektioita vastaan. Raskaana olevien äitien sekä imeväisten varhainen rokottaminen ovat mahdollisia keinoja, joilla imeväisiä todennäköisesti suojaavia vasta-ainetasoja pneumokokkia vastaan voitaisiin lisätä. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoite on lisätä tietoa vasta-aineiden tuottamasta suojasta pneumokokkitauteja vastaan sekä imeväisissä että pikkulapsissa. Tutkimme miten pneumokokkivasta-aineet siirtyvät filippiiniläisistä äideistä lapsilleen, miten nämä siirtyneet vasta-aineet säilyvät lapsissa, minkälaisen vasteen 23-valenttinen pneumokokkipolysakkaridirokote (PPV) aikaansaa imeväisissä sekä miten lapset muodostavat vasta-ainevasteita toiselle PPV annokselle kolmen vuoden iässä. Tutkimme myös luonnollisten vasta-aineiden kehittymistä pneumokokin proteiineille. Seeruminäytteitä kerättiin äideistä, napanuorista, imeväisistä sekä kolmevuotiaista lapsista. Näytteistä mitattiin vasta-ainepitoisuudet kuudelle pneumokokin polysakkaridille sekä kuudelle pneumokokin proteiinille. Tämän tutkimuksen tulokset äitien ja lasten polysakkaridivasta-ainevasteista lisäävät maailmanlaajuista tietoutta vasteista polysakkaridirokotteille nuorissa lapsissa. Raskaana olevien naisten rokottaminen PPV:llä varustaa imeväisiä lisääntyneillä vasta-ainepitoisuuksilla. Kuudesta tutkitusta pneumokokin serotyypistä 2 aikaansaivat vasteen imeväisissä. Kolmen vuoden iässä lasten vasta-ainevaste toiselle rokoteannokselle oli hyvä, mikä viittaa siihen, että äitien ja lasten varhainen rokottaminen polysakkaridirokotteella ei mahdollisesti aiheuttaisi vajaatoimintaa polysakkaridivasteissa toistuviin rokotuksiin liittyen. Proteiinivasta-ainelöydökset tuovat hyödyllistä tietoa pneumokokkirokotekehitystä varten. Kaikki kuusi tutkittua proteiinia aikaansaivat vasteen imeväisissä ja vasta-aineiden tuotanto alkoi jo varhain elämässä.

Moderns och spädbarnets antikroppar mot pneumokockens polysackarider och proteiner. Överföring av moderns antikroppar och deras beständighet samt vaccinframkallade och naturligt uppkomna antikroppars utveckling hos spädbarn. Det är mycket vanligt att småbarn bär på Streptococcus pneumoniae (pneumokocker) i näs-svalgrummet utan att ha symptom. Ibland kan pneumokocken ändå förorsaka lindriga infektioner på slemhinnorna såsom bihåle- eller öroninflammationer eller livshotande infektioner som till exempel lunginflammation, blodförgiftning eller hjärnhinneinflammation. Årligen dör upp till en miljon barn runt om i världen till följd av allvarliga pneumokocksjukdomar. Speciellt i låginkomstländer är allvarliga pneumokocksjukdomar ett betydande hälsoproblem hos spädbarn; 75 procent av alla allvarliga pneumokocksjukdomar förekommer hos barn under ett år. Det här framhäver behovet av skydd mot pneumokockinfektioner hos småbarn. Antikropparna mot pneumokockerna utgör en viktig del av vårt försvar mot pneumokockinfektioner. Att vaccinera väntande mammor eller spädbarn i tidig ålder är två möjliga sätt på vilka potentiella skyddande antikroppskoncentrationer kan uppnås i tidig ålder. Syftet med denna avhandling är att bidra med kunskap om det antikroppbaserade skyddet mot pneumokocksjukdomar hos spädbarn och småbarn. Vårt forskningsteam undersökte om antikroppar flyttas från filippinska mammor till deras barn, hur länge de antikroppar som överförts från mamman finns kvar hos spädbarnen, det 23-valenta polysackaridvaccinets (PPV) immunogenicitet hos spädbarn och vaccinresponsen hos 3-åriga barn efter en andra dos av PPV. Vårt forskningsteam undersökte dessutom den naturliga utvecklingen av antikroppar mot pneumokockens proteiner. Serumproverna som togs av mammorna, från navelsträngarna, av unga spädbarn och av 3-åriga barn användes för att bestämma koncentrationen av antikroppar mot 6 olika pneumokockpolysackarider samt mot 6 olika pneumokockproteiner. Den här undersökningens resultat gällande polysackaridantikroppar hos mammor och spädbarn ökar den globala kunskapen om responsen hos barn till följd av vaccinering med PPV. Genom att vaccinera väntande mammor med PPV får barnen förhöjda koncentrationer av pneumokockantikroppar. Av de 6 undersökta polysackariderna var två immunogena hos spädbarn. Responsen till följd av den andra PPV-dosen var god vid 3 års ålder, vilket tyder på att vaccineringen av mammor och spädbarn med polysackarider möjligen inte förorsakar nedsatt respons hos barn efter upprepade vaccinationer. Resultaten gällande proteinantikropparna bidrar med användbar information för utvecklingen av proteinvacciner mot pneumokocker. Alla undersökningens 6 proteiner var immunogena hos spädbarn och produktionen av proteinantikroppar började redan i tidig ålder.